Discorhabdin B, H, K和Aleutianamine的统一式全合成

chem化学亮点2023-09-0128880

最近，日本东北大学（Tohoku University）Hidetoshi Tokuyama课题组完成了四个天然产物(+)-discorhabdin B, H, K和(−)-aleutianamine的统一式全合成。该全合成路线所采取的关键反应包括：1）PIFA促进的氧化螺环化反应；2）CuBr₂介导氧化串联环化；3）区域和面选择性的硫-Michael加成。

背景介绍和逆合成分析（Figure 1, Scheme 1、2）：

Discorhabdins类天然产物是从海绵Latrunculia中分离得出的一类海洋生物碱，其通用核心骨架是由spirocyclohexadienone和pyrroloiminoquinone稠合而成的A/B/C/D/E五环（Figure 1）。根据所含杂原子和其它环系的不同，可以将这类天然产物分成四类：1）discorhabdin C (4)和E (5)这类最简单同系物；2）discorhabdin A (3)和B (4)这类A/B/C/D/E/G六环化合物（34个化合物），由N,S-缩醛片段构建起高张力D/G环；3）discorhabdin V(3)这类A/B/C/D/E/F六环化合物，由C2-N18键形成E/F环；4）discorhabdin H (6)这类最复杂同系物，含A/B/C/D/E/F/G七环。(−)-Aleutianamine (7)是一种重排型discorhabdins类天然产物，从最近深海调查所得北太平洋海绵中分离得出，生物活性研究显示其对实体肿瘤细胞系具有选择性细胞毒性（PANC-1, IC₅₀ = 25 nM）。鉴于discorhabdins类天然产物独特分子结构和潜在生物活性（抗癌、抗病毒、抗细菌、抗疟疾），其被作为合成目标物和药物候选物，吸引了众多注意力。相关合成研究工作众多，但目前只有Kita组完成了(+)-discorhabdin A (4)的全合成，Copp组完成了(+)-discorhabdin B (5)的半合成，Burns完成了(+)-discorhabdin V (3)的全合成。

Hidetoshi Tokuyama课题组致力于pyrroloiminoquinoline类海洋天然产物的全合成。最近，该组完成了(+)-discorhabdin B的首次精准全合成，并基于此完成(+)-discorhabdin H, K和(−)-aleutianamine的首次全合成。

Discorhabdin B, H, K和Aleutianamine的统一式全合成第2张

（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

Munro组提出了两种discorhabdin B（5）的生源合成策略，路线A是通过1,4-加成引入N,S缩醛片段构建D/G环，路线B是通过氧化苯酚偶联构建D/G环（Scheme 1a）。Kita组尝试通过这两种策略实现合成，但效果不好（Scheme 1b）。基于此，作者提出了如Scheme 2所示逆合成分析：通过已知物19合成苯乙胺化合物17，17和16经加成-消除反应生成化合物15，15经立体选择性螺环化构建起D/E环，生成化合物14，14经后期氧化N,S-缩醛化反应，构建起D/G环，得到(+)-discorhabdin B（5）。

Discorhabdin B, H, K和Aleutianamine的统一式全合成第3张

（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

Discorhabdin B, H, K和Aleutianamine的统一式全合成第4张

（Scheme 2, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

四个天然产物的全合成（Schemes 3-6）：

基于Scheme 2的计划，作者开始全合成研究。如Scheme 3a所示，起始物20和巯基乙酸甲酯反应生成19。19经Mg/AcOH还原-甲酯水解-Curtius重排三步反应生成21，21在Birch还原条件下选择性断裂C-S键生成22。22经Piv保护巯基和脱Boc保护基两步反应，生成盐酸盐23。23和24经加成-消除反应生成25，25在Kita组报道的PIFA促进氧化螺环化条件下，以87%的产率得到A/B/C/D/E五环化合物26。24的已知合成路线见Scheme S1 in SI。

为了构建N,S-缩醛片段，作者以26为底物开展反应可行性研究。如Table 1所示，以乙腈为溶剂时，会得到错误的C4位溴化物28；改用四氢呋喃作溶剂，能以中等产率得到环化物29，但是29的溴化反应会因N,S-缩醛片段的不稳定导致29分解。为此，作者将26先C4位溴代得到30，30经CuBr₂催化氧化N,S-缩醛化反应，生成理想产物31，31在Kita组报道的甲醇钠条件下脱去Ts，即以LLS 12步得到天然产物(±)-discorhabdin B（5），实现其消旋体全合成。CuBr₂催化氧化N,S-缩醛化反应历程可能是：30先发生氧化生成亚胺I，然后脱乙酰化生成铜试剂II，再发生N,S-缩醛化，生成III，最后转化成31（Scheme 3b）。

Discorhabdin B, H, K和Aleutianamine的统一式全合成第5张

（Scheme 3, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

Discorhabdin B, H, K和Aleutianamine的统一式全合成第6张

（Scheme S1 in SI, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了实现(+)-discorhabdin B（5）的全合成，作者研究了PIFA促进选择性氧化螺环化反应。如Scheme 4所示，通过引入手性硫酯基团控制选择性，以97%的产率和65.5:34.5的d.r.值得到理想产物35和其非对映异构体36。35和36的混合物经溴化，分离得到理想产物37。37经CuBr₂催化氧化N,S-缩醛化反应和脱Ts反应，得到(+)-discorhabdin B（5）。

Discorhabdin B, H, K和Aleutianamine的统一式全合成第7张

（Scheme 4, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者接着尝试合成(−)-discorhabdin H (6)和(−)-discorhabdin K (44)。基于Copp组的研究工作（Scheme 5a），作者将化合物40和31在筛选出的硫-Michael加成反应条件下反应，能一步得到41（39%）和42（26%）。41和42再脱去Ts，即可实现(−)-discorhabdin H (6)和(−)-discorhabdin K (44)的首次全合成（Scheme 5b）。化合物40和31的反应中需要用氩气鼓泡除氧，以抑制二硫化物43的生成。

Discorhabdin B, H, K和Aleutianamine的统一式全合成第8张

（Scheme 5, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者意外发现可以通过(+)-discorhabdin B（5）的重排合成(−)-aleutianamine (7)。如Scheme 6所示，(−)-aleutianamine (7)具有复杂的七元环结构，除pyrroloiminoquinone环外，还包括两个双环[3.3.1]环系和双环[3.2.1]环系。在尝试合成3-dihydrodiscorhabdin B (45)的研究中，作者发现31经Luche还原会生成不稳定的47，47在HPLC纯化过程中，会转化成质谱少一分子水的化合物46。对比46和aleutianamine的核磁氢谱显示，46具有和aleutianamine类似的七元环结构。将46脱去Ts后所得化合物经分析显示为天然产物(−)-aleutianamine (7)，相关谱图和分离文献一致。47至46的转化过程可能是：47先脱去一分子水生成碳正离子中间体，然后和烯胺发生加成，再经环裂解和C3-N18键形成，转化成46。