Discorhabdin B, H, K和Aleutianamine的统一式全合成

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Discorhabdin B, H, K和Aleutianamine的统一式全合成  第1张

最近,日本东北大学(Tohoku University)Hidetoshi Tokuyama课题组完成了四个天然产物(+)-discorhabdin B, H, K和(−)-aleutianamine的统一式全合成该全合成路线所采取的关键反应包括:1)PIFA促进的氧化螺环化反应;2)CuBr2介导氧化串联环化;3)区域和面选择性的硫-Michael加成。

背景介绍和逆合成分析(Figure 1, Scheme 12):
Discorhabdins类天然产物是从海绵Latrunculia中分离得出的一类海洋生物碱,其通用核心骨架是由spirocyclohexadienone和pyrroloiminoquinone稠合而成的A/B/C/D/E五环(Figure 1)。根据所含杂原子和其它环系的不同,可以将这类天然产物分成四类:1)discorhabdin C (4)和E (5)这类最简单同系物;2)discorhabdin A (3)和B (4)这类A/B/C/D/E/G六环化合物(34个化合物),由N,S-缩醛片段构建起高张力D/G环;3)discorhabdin V(3)这类A/B/C/D/E/F六环化合物,由C2-N18键形成E/F环;4)discorhabdin H (6)这类最复杂同系物,含A/B/C/D/E/F/G七环。(−)-Aleutianamine (7)是一种重排型discorhabdins类天然产物,从最近深海调查所得北太平洋海绵中分离得出,生物活性研究显示其对实体肿瘤细胞系具有选择性细胞毒性(PANC-1, IC50 = 25 nM)。鉴于discorhabdins类天然产物独特分子结构和潜在生物活性(抗癌、抗病毒、抗细菌、抗疟疾),其被作为合成目标物和药物候选物,吸引了众多注意力。相关合成研究工作众多,但目前只有Kita组完成了(+)-discorhabdin A (4)的全合成,Copp组完成了(+)-discorhabdin B (5)的半合成,Burns完成了(+)-discorhabdin V (3)的全合成。

Hidetoshi Tokuyama课题组致力于pyrroloiminoquinoline类海洋天然产物的全合成。最近,该组完成了(+)-discorhabdin B的首次精准全合成,并基于此完成(+)-discorhabdin H, K和(−)-aleutianamine的首次全合成。

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(Figure 1, 来源:J. Am. Chem. Soc.

Munro组提出了两种discorhabdin B(5)的生源合成策略,路线A是通过1,4-加成引入N,S缩醛片段构建D/G环,路线B是通过氧化苯酚偶联构建D/G环(Scheme 1a)。Kita组尝试通过这两种策略实现合成,但效果不好(Scheme 1b)。基于此,作者提出了如Scheme 2所示逆合成分析:通过已知物19合成苯乙胺化合物171716经加成-消除反应生成化合物1515经立体选择性螺环化构建起D/E环,生成化合物1414后期氧化N,S-缩醛化反应,构建起D/G环,得到(+)-discorhabdin B(5)

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(Scheme 1, 来源:J. Am. Chem. Soc.

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(Scheme 2, 来源:J. Am. Chem. Soc.

四个天然产物的全合成(Schemes 3-6):
基于Scheme 2的计划,作者开始全合成研究。如Scheme 3a所示,起始物20和巯基乙酸甲酯反应生成1919经Mg/AcOH还原-甲酯水解-Curtius重排三步反应生成2121在Birch还原条件下选择性断裂C-S键生成2222经Piv保护巯基和脱Boc保护基两步反应,生成盐酸盐232324经加成-消除反应生成2525在Kita组报道的PIFA促进氧化螺环化条件下,以87%的产率得到A/B/C/D/E五环化合物2624的已知合成路线见Scheme S1 in SI。

为了构建N,S-缩醛片段,作者以26为底物开展反应可行性研究。如Table 1所示,以乙腈为溶剂时,会得到错误的C4位溴化物28;改用四氢呋喃作溶剂,能以中等产率得到环化物29,但是29的溴化反应会因N,S-缩醛片段的不稳定导致29分解。为此,作者将26先C4位溴代得到3030经CuBr2催化氧化N,S-缩醛化反应,生成理想产物3131在Kita组报道的甲醇钠条件下脱去Ts,即以LLS 12步得到天然产物(±)-discorhabdin B(5),实现其消旋体全合成。CuBr2催化氧化N,S-缩醛化反应历程可能是:30先发生氧化生成亚胺I,然后脱乙酰化生成铜试剂II,再发生N,S-缩醛化,生成III,最后转化成31(Scheme 3b)

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(Scheme 3, 来源:J. Am. Chem. Soc.

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(Scheme S1 in SI, 来源:J. Am. Chem. Soc.

为了实现(+)-discorhabdin B(5)的全合成,作者研究了PIFA促进选择性氧化螺环化反应。如Scheme 4所示,通过引入手性硫酯基团控制选择性,以97%的产率和65.5:34.5的d.r.值得到理想产物35和其非对映异构体363536的混合物经溴化,分离得到理想产物3737经CuBr2催化氧化N,S-缩醛化反应和脱Ts反应,得到(+)-discorhabdin B(5)。

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(Scheme 4, 来源:J. Am. Chem. Soc.

作者接着尝试合成(−)-discorhabdin H (6)和(−)-discorhabdin K (44)。基于Copp组的研究工作(Scheme 5a),作者将化合物4031在筛选出的硫-Michael加成反应条件下反应,能一步得到41(39%)和42(26%)。4142再脱去Ts,即可实现(−)-discorhabdin H (6)和(−)-discorhabdin K (44)的首次全合成(Scheme 5b)。化合物4031的反应中需要用氩气鼓泡除氧,以抑制二硫化物43的生成。

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(Scheme 5, 来源:J. Am. Chem. Soc.

最后,作者意外发现可以通过(+)-discorhabdin B(5)的重排合成(−)-aleutianamine (7)。如Scheme 6所示,(−)-aleutianamine (7)具有复杂的七元环结构,除pyrroloiminoquinone环外,还包括两个双环[3.3.1]环系和双环[3.2.1]环系。在尝试合成3-dihydrodiscorhabdin B (45)的研究中,作者发现31经Luche还原会生成不稳定的4747在HPLC纯化过程中,会转化成质谱少一分子水的化合物46。对比46和aleutianamine的核磁氢谱显示,46具有和aleutianamine类似的七元环结构。将46脱去Ts后所得化合物经分析显示为天然产物(−)-aleutianamine (7),相关谱图和分离文献一致。4746的转化过程可能是:47先脱去一分子水生成碳正离子中间体,然后和烯胺发生加成,再经环裂解和C3-N18键形成,转化成46

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(Scheme 6, 来源:J. Am. Chem. Soc.



总结
总之,Hidetoshi Tokuyama课题组以N-Ts-(+)-discorhabdin B (31)为平台分子,实现了四个天然产物(+)-discorhabdin B, H, K和(−)-aleutianamine的统一式全合成。


参考文献:

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c06578


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