李闯创团队Chem:打破常“硅”—联烯[3 2]反应

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近日,南方科技大学李闯创教授团队,首次报道了硅基联烯与烯烃的分子内[3+2]环化反应,高效构建具有挑战性、高张力的反式5/5并环,并以此为关键策略,完成了天然产物β-funebrene的首次不对称全合成,这一成果在线发表在国际顶级期刊Chem 上。

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含高张力结构的天然产物,由于其多样的生物活性和巨大的合成挑战性,吸引了合成化学界广泛的研究兴趣。其中,反式5/5并环就是典型代表之一。高张力的反式5/5并环的合成具有极大的挑战性,长久以来一直是合成上的难点。根据计算和实验表明顺式和反式5-5并环之间存在约13 kcal/mol(计算)和6.4 kcal/mol(实验)的能垒差别(图1A),这使得这类结构的构建极为困难。在天然产物合成史中,迄今为止,只有4个具有全碳反式5-5并环的分子得到了全合成。该领域还存在很多未知的化学等待探索和开发。

目前,构建反式5/5并环的方法非常有限,而且绝大多数是借助张力较小的反式6/5并环、再依赖缩环的策略来分步构建(图1)。但到目前为止,由线性分子选择性地直接构建反式5/5并环的方法尚无报道。

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图1. 反式5/5并环及其合成策略。

李闯创课题组一直对反式5/5并环的合成感兴趣,首次通过新颖的benzilic acid-type重排反应巧妙地构建了高张力的反式5/5并环,实现了高张力天然分子4β-acetoxyprobotryane-9β,15α-diol的首次全合成(J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 19868,点击阅读详细)。受Danheiser工作的启发,该课题组首次提出了硅基联烯和烯烃的分子内[3+2]环化反应,可以实现反式5/5并环的高效合成(图2)。作者提出的反应机理如下:在Lewis酸作用下,硅基联烯先对缺电子烯烃进行Micheal加成,构建第一个五元环,随后发生1,2-硅基迁移,烯醇对烯基碳正离子进行亲核进攻,完成第二个五元环的构建。在该过程中,与联烯相连的硅基和缺电子烯烃的位阻作用控制了5/5并环的反式构型。

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图2. 分子内[3+2]环化反应的机理。

在确定最佳反应条件后,作者对底物进行了拓展,该反应可以高效合成一系列反式5/5并环产物,包括含季碳中心的全碳反式5/5并环体系和氮杂反式5/5并环体系(图3)。接着,通过DFT计算进一步解释了该反应的区域选择性、非对映选择性,并预测该反应的立体选择性(手性传递)。

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图3. 底物拓展。

然后为了验证该反应是否可以发生手性传递,作者分别合成了一对手性的非对映异构体8a8b,分别进行[3+2]环化反应,得到了一对手性的非对映异构体反式5/5并环产物9a9b,其绝对构型得到了单晶衍射的确证。此外,化合物10到产物11的转化,再次证实了该反应是可以发生手性传递的(图4)。此结果为将来的不对称合成应用提供了新的思路。

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图4. 分子内[3+2]环化反应的手性传递。

此后,作者以该反应为关键反应,完成了天然产物β-funebrene的不对称全合成(图5)。结构上,β-funebrene含有5/5反式并环和[3.2.1]桥环,四个手性中心和一个季碳中心,这给它的全合成带来挑战性。作者从化合物11出发,经过脱氧、脱硅基、羟醛缩合、脱羰和烯基化等合成方法,快速高效地实现了β-funebrene的首次不对称全合成。值得注意的是,这也是作者首次提供了该分子的核磁共振氢谱,并对其的核磁共振碳谱归属进行了纠正。这也体现了全合成对于天然产物结构鉴定的重要性。

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图5. β-funebrene的不对称全合成。

小结

南科大李闯创课题组发展了Lewis酸介导的硅基联烯和烯烃的分子内[3+2]环化反应,为高效、立体选择性地构建反式5/5并环提供了新方法,并以此反应为关键策略,实现了β-funebrene的首次不对称全合成。该方法是硅基联烯和烯烃的首次分子内[3+2]环化反应,也是首次由线性分子选择性地直接构建反式5/5并环。该成果为其他含有反式5/5并环的天然产物(药物)的合成提供了一种新方法与新策略。


Intramolecular [3 + 2] annulation of allenylsilane-enes: Direct synthesis of highly strained trans-fused 5/5 ring systems
Chem, 2023, DOI: 10.1016/j.chempr.2023.08.009

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