五氟硫基碘代双环[1.1.1]戊烷的合成及转化

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五氟硫基(SF5-)由于具有高亲脂、高电负性及特殊的空间构型(八面体)等特性,在生物活性物质的创制中发挥重要作用。近几年,药物化学家已发现了一系列含有五氟硫基芳基(pentafluorosulfanylated aromatic, SF5Ar-)结构的生物活性先导化合物(图1)。

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图1. 含有五氟硫基芳基结构的生物活性化合物

双环[1.1.1]戊烷(BCP)被认为是对位双取代苯基的生物电子等排体,它可以显著改善药物分子的水溶性、亲脂性和代谢稳定性。因此近十年来已出现许多含有双环[1.1.1]戊烷(BCP)分子结构的生物活性化合物。基于以上两方面的考虑,卿凤翎研究员等认为含有五氟硫基双环[1.1.1]戊烷结构(SF5BCP-)的分子将会在药物发现中得到应用(图2)。2022年,化学家Pitts和Cornlla已报道五氟硫基氯代双环[1.1.1]戊烷(SF5-BCP-Cl)的合成,但由于C-Cl键的化学惰性,SF5-BCP-Cl不能做为一种有效的五氟硫基双环[1.1.1]戊烷合成砌块(图2, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202211892)。最近,卿凤翎团队在自己发展的制备五氟氯化硫(SF5Cl)试剂(Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 15217)及SF5Cl 三组分反应(Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208860)的研究基础上,实现了五氟硫基碘代双环[1.1.1]戊烷(SF5-BCP-I)的合成,并利用该化合物作为五氟硫基双环[1.1.1]戊烷(SF5BCP-)合成砌块制备了一系列含有五氟硫基双环[1.1.1]戊烷结构的有机化合物(图2)。

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图2. 五氟硫基碘代双环[1.1.1]戊烷化合物的制备背景及策略

首先,作者发现五氟氯化硫、螺桨烷和二碘甲烷的三组份反应以72%的产率得到五氟硫基碘代双环[1.1.1]戊烷(SF5-BCP-I)(1a)。五氟硫基碘代双环[1.1.1]戊烷1a是一种稳定的白色固体,其结构通过X-Ray得到确认(图3)。

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图3. 五氟硫基碘代双环[1.1.1]戊烷(SF5-BCP-I)的制备

接着,作者考察了五氟硫基碘代双环[1.1.1]戊烷(1a)的反应性能,发现在[Ir(dFCF3ppy)2dtbbpy]PF6、K3PO4和蓝光照射下,不同位阻和不同官能团的烯烃都能顺利的与五氟硫基碘代双环[1.1.1]戊烷(SF5-BCP-I)反应,以良好的收率得到加成产物3(图4)。
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图4. 五氟硫基碘代双环[1.1.1]戊烷(SF5-BCP-I)与烯烃的反应

此外,五氟硫基碘代双环[1.1.1]戊烷(SF5-BCP-I)能与炔烃进行有效加成反应,立体专一性的得到顺式加成产物5(图5)。
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图5. 五氟硫基碘代双环[1.1.1]戊烷(SF5-BCP-I)与炔烃的反应

最后,作者进一步拓展了五氟氯化硫和螺桨烷参与的多组分反应。以二芳基二硫醚为反应底物,在铜的作用下可以直接得到苯硫基五氟硫基碘代双环[1.1.1]戊烷类化合物6(图6)。
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图6. 五氟氯化硫、螺桨烷和二芳基二硫醚硫醚的三组份反应

综上所述,卿凤翎团队发展了含有五氟硫基双环[1.1.1]戊烷结构(SF5BCP-)化合物的合成方法学,该研究结果将有望在含氟生物活性物质的发现中得到应用。相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。详细内容见:Xin Zhao, Jia-Yi Shou, Feng-Ling Qing*. Iodopentafluorosulfanylation of [1.1.1]propellane and further functionalizations. Sci. China. Chem., 2023. https://doi.org/10.1007/s11426-023-1715-2.

标签: SF5

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