背景介绍
图一 桥环类结构在药物化学中的应用
桥环类结构，如BCP、BCH、氧杂BCH等结构，近年来在药物化学中的应用越来越广泛，其在调整化合物的成药属性方面有着非常广泛的应用，尤其是令无数药物化学家头疼的溶解性问题方面。通常此类结构表现为较高的环张力和结构刚性，可以视为是苯环、叔丁基、分子内炔键等的电子等排体，在实际的药物开发中，如何快速合成理想官能化的此类砌块，是一大难点。
图二 桥环类结构桥头碳的铱催化硼酯化反应
我们近期集中介绍了相关高张力、高结构刚性的桥环类结构的合成，如氟代BCP、氧杂BCH、氮杂BCH等的最新研究合成研究成果以及相关药化属性，通过氧化、还原等方式可以将此类结构转化为不同官能化的砌块，然而能够直接用于C-C键构筑的方式较少，或者需要经过若干步复杂的转化，近日F. Hartwig教授发表了其在铱催化桥头碳硼酯化方面的研究成果，可经一步反应将相关底物转化为硼酯，以硼酯产物为起点，可以实现多种结构或官能团的构建，极大丰富了此类结构在药物设计中的应用场景。BCP硼酯化反应
图三 BCP的硼酯化反应
BCP类衍生物目前有比较多的商业化砌块供应，如单官能化的BCP胺等，但更为复杂或官能化的砌块则较为少见，通过该硼酯化反应，可以实现理想BCP类结构的修饰。如图三所示，该反应能够耐受大部分常见的官能团，如磺酰胺、吗啉、烷基卤等。
图四 BCH以及杂BCH的硼酯化反应
在前期的文章里，我们介绍了BCH以及杂BCH的合成方法，相比BCP类结构，BCH的合成手段较为有限，因此商业化程度较低，其衍生化通常以桥头羧酸为起始原料，通过还原、Curtis重排等方式进行，个别时候难免会遇到难以调和的官能团冲突问题。F. Hartwig教授课题组所开发的方法，不仅可适用BCP外，同样适用于BCH以及杂BCH结构，如氧杂BCH、氮杂BCH，反应条件与BCP桥头碳硼酯化一致，对于大部分的官能团均能耐受，如炔、羟基、酰胺等。硼酯产物的衍生化
图五 硼酯产物的衍生化
BCP、BCH类结构桥头碳硼酯化最大的意义在于其产物硼酯或硼酸可以作为其他复杂结构的关键衍生中间体，用于实现诸如C-C键、C-O键等官能化修饰，尤其是C-C键的构筑。以氟硼酸钾为起始物，在光催化条件下实现与芳环的偶联；将硼酸酯经双氧水氧化可转化为羟基；将硼酸酯经Zweifel烯烃化得到双键产物等等。可以说，以硼酯为起点，经过不同的化学工具，可以得到非常丰富的结构。
作为芳香环类的电子等排体，BCP、BCH近年来在药物化学中的应用越来越广泛，然而受限于有限的化学工具，很多优秀的化合物设计思路仅能停留在纸面或需要花费非常大的心血才能得到，通过F. Hartwig教授课题组的桥头碳硼酯化策略，可实现大部分结构或官能团的衍生化，为候选药物分子的衍生、优化提供了一条值得参考和借鉴的思路。
Catalytic undirected borylation of tertiary C–H bonds in bicyclo[1.1.1]pentanes andbicyclo[2.1.1] hexanes。
https://doi.org/10.1038/s41557-023-01159-4。
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