氧杂环丁烷的特性以及2,2-双取代氧杂环丁烷的高效合成

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背景介绍

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图一 羰基电子等排体-氧杂环丁烷

氧杂环丁烷是药物化学中经常会用到的一种策略,作为具有张力的环状醚,可作为偕二甲基和羰基的替代基团,因而在药物化学领域备受关注。氧杂环丁烷环张力为106 kJ/mol,该四元环几乎呈平面结构。具有张力的COC键角导致氧杂环丁烷氧的孤对电子充分暴露,由此成为良好的氢键受体和路易斯碱。

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图二 氧杂环丁烷修饰策略对代谢的影响

氧杂环丁烷这种具有极性的小杂环结构,作为羰基、偕二甲基等结构的电子等排体以及HBA,对化合物的属性影响主要表现在以下几个方面:
1、代谢属性的调整。如图二所示,将羰基经氧杂环丁烷结构替换后,化合物的代谢稳定性明显改善。
2、对溶解性的改善。将偕二甲基或叔丁基替换为氧杂环丁烷后,化合物的溶解性明显,部分情况下甚至能提高数个数量级。
3、对碱性的影响。将化合物结构中的碱性中心旁边引入氧杂环丁烷结构,对分子的碱性强弱影响明显。
氧杂环丁烷在药物化学中的应用颇为广泛,其对化合物属性的影响不单单局限在以上三个方面,本文限于篇幅仅做有限讨论,详细部分可参见参考文献1。
氧杂环丁烷的合成

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图三 3,3-取代氧杂环丁烷常用砌块

氧杂环丁烷有较多的商业可得砌块,而且价格较为低廉,尤其是3,3-氧杂环丁烷结构,可通过3-氧杂环丁酮、3-R取代氧杂环丁烷或3,3-双取代氧杂环丁烷砌块进行衍生和修饰。

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图四 2,2-双取代氧杂环丁烷的合成

Mattia Silvi等在JACS报道了通过光化学反应的方法合成2,2双取代氧杂环丁烷的新方法,以羟基底物为原料,与锍试剂在4CzIPN在Blue LED照射下高效合成2,2-双取代氧杂环丁烷,该方法在合成3,4-位无取代氧杂环丁烷效率优异,大部分底物均能获得较为理想的收率,而对3,4位含取代基的氧杂环丁烷反应效率较低一些。
氧杂环丁烷的稳定性

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图五 氧杂环丁烷-羧酸的稳定性

如前文所述,氧杂环丁烷属于高张力的环系,其对电子在这种张力作用下充分暴露,由此成为良好的氢键受体和路易斯碱,在亲核试剂的存在下,可能会发生氧杂环丁烷的开环化,尤其是分子内的亲核进攻,有文献曾对氧杂环丁烷-羧酸结构的稳定性进行了细致的探讨,因此在进行氧杂环丁烷类结构的设计时,需要考虑到这一点。
总结

作为一种非常常见的结构改造策略,氧杂环丁烷在调节化合物代谢属性、溶解性等方面具有十分明显的优势,而且也是在研药物或上市药物中常见的一类结构,应用较为成熟,因此在化合物属性调整时值得一试,需要注意的是,氧杂环丁烷的稳定性问题,避免设计的化合物存在化学稳定上的硬伤。

参考文献
1、Oxetanes: Recent Advances in Synthesis, Reactivity, and Medicinal Chemistry
    DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00274;
2、Oxetane Synthesis via Alcohol C-H Functionalization. 
    https://doi.org/10.1021/jacs.3c04891
3、Unexpected Isomerization of Oxetane-Carboxylic Acids. 
    https://doi.org/10.1021/acs.orglett.2c01402

标签: Oxetane

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