氧杂环丁烷的特性以及2,2-双取代氧杂环丁烷的高效合成
背景介绍
图一 羰基电子等排体-氧杂环丁烷
氧杂环丁烷是药物化学中经常会用到的一种策略，作为具有张力的环状醚，可作为偕二甲基和羰基的替代基团，因而在药物化学领域备受关注。氧杂环丁烷环张力为106 kJ/mol，该四元环几乎呈平面结构。具有张力的C‑O‑C键角导致氧杂环丁烷氧的孤对电子充分暴露，由此成为良好的氢键受体和路易斯碱。
图二 氧杂环丁烷修饰策略对代谢的影响
氧杂环丁烷这种具有极性的小杂环结构，作为羰基、偕二甲基等结构的电子等排体以及HBA，对化合物的属性影响主要表现在以下几个方面：1、代谢属性的调整。如图二所示，将羰基经氧杂环丁烷结构替换后，化合物的代谢稳定性明显改善。2、对溶解性的改善。将偕二甲基或叔丁基替换为氧杂环丁烷后，化合物的溶解性明显，部分情况下甚至能提高数个数量级。3、对碱性的影响。将化合物结构中的碱性中心旁边引入氧杂环丁烷结构，对分子的碱性强弱影响明显。氧杂环丁烷在药物化学中的应用颇为广泛，其对化合物属性的影响不单单局限在以上三个方面，本文限于篇幅仅做有限讨论，详细部分可参见参考文献1。
图三 3,3-取代氧杂环丁烷常用砌块
氧杂环丁烷有较多的商业可得砌块，而且价格较为低廉，尤其是3,3-氧杂环丁烷结构，可通过3-氧杂环丁酮、3-R取代氧杂环丁烷或3,3-双取代氧杂环丁烷砌块进行衍生和修饰。
图四 2,2-双取代氧杂环丁烷的合成
Mattia Silvi等在JACS报道了通过光化学反应的方法合成2,2双取代氧杂环丁烷的新方法，以羟基底物为原料，与锍试剂在4CzIPN在Blue LED照射下高效合成2,2-双取代氧杂环丁烷，该方法在合成3,4-位无取代氧杂环丁烷效率优异，大部分底物均能获得较为理想的收率，而对3,4位含取代基的氧杂环丁烷反应效率较低一些。
图五 氧杂环丁烷-羧酸的稳定性
如前文所述，氧杂环丁烷属于高张力的环系，其孤对电子在这种张力作用下充分暴露，由此成为良好的氢键受体和路易斯碱，在亲核试剂的存在下，可能会发生氧杂环丁烷的开环化，尤其是分子内的亲核进攻，有文献曾对氧杂环丁烷-羧酸结构的稳定性进行了细致的探讨，因此在进行氧杂环丁烷类结构的设计时，需要考虑到这一点。作为一种非常常见的结构改造策略，氧杂环丁烷在调节化合物代谢属性、溶解性等方面具有十分明显的优势，而且也是在研药物或上市药物中常见的一类结构，应用较为成熟，因此在化合物属性调整时值得一试，需要注意的是，氧杂环丁烷的稳定性问题，避免设计的化合物存在化学稳定上的硬伤。
1、Oxetanes: Recent Advances in Synthesis, Reactivity, and Medicinal Chemistry. DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00274;
2、Oxetane Synthesis via Alcohol C-H Functionalization. https://doi.org/10.1021/jacs.3c048913、Unexpected Isomerization of Oxetane-Carboxylic Acids. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.2c01402标签： Oxetane
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