背景介绍
图一 氨基磷酸酯前药
磷是构成生命体的重要元素之一，尤其是遗传物质DNA以及RNA，均含有丰富的磷元素。磷在药物设计中也多有应用，大部分情况下作为前药基团，调节母药的成药属性。如在抗病毒类药物的Vemlidy中，氨基磷酸酯作为前药基团提高了母药替诺福韦的口服吸收属性。恶唑烷酮类药物康替唑胺的前药MRX-4，通过引入磷酸基团，改善化合物的溶解性，以便其能用于静脉注射给药。磷元素在药物开发中的应用案例还有很多，但基本上多以磷酸盐或磷酸酯的形式存在。图二 有机膦类生物活性分子：化学武器&抗肿瘤药物
磷的其他价态形式，如膦、氧化膦等则极少出现在药物结构中，可能和大多数膦化合物的剧毒属性有关，如沙林毒气、VX神经毒素、梭曼毒气等，均会对生物体产生明显的副作用，这或许是药物化学们不太倾向于在药物结构中引入磷元素的原因。直到2016年，ARIAD Pharm报道了其淋巴瘤新药布加替尼（Brigatinib）的相关研发文献，通过在苯环的邻位引入氧化膦结构，在提高化合物活性的同时，降低了亲脂性并改善溶解属性。自此，氧化膦结构在药物设计中的应用越来越广泛，成为药物化学家常备选项。图三 氧化膦结构的成药属性特点
氧化膦结构作为比较典型的氢键受体，可以参与到与受体蛋白的氢键相互作用。通过引入氧化膦结构，可明显降低化合物的LogD，增加溶解性以及代谢稳定性，但可能会带来化合物渗透属性的降低，因此在药物设计或成药属性的调整中，氧化膦结构具有非常好的应用潜力。化学开发&Scope
（a、DMF 140 °C；b、BuOH 120 °C；c、diglyme 140 °C）布加替尼的成功，极大的激发了药物化学家们对氧化膦类结构的兴趣。自2016年后，芳香环与氧化膦的偶联反应多有报道，但系统性的研究文献却不是很多。知名药物砌块供应商Enamine在总结前人研究的基础上，对上述偶联反应进行了改进并做了系统性的研究。以芳杂环卤代物为亲电体、二甲基氧化膦（Cas:7211-39-4）为亲核体，在XantPhos配体下高效率的实现了氧化膦类结构的构建。
（a、DMF 140 °C；b、BuOH 120 °C；c、diglyme 140 °C）图五 杂环类钯催化氧化膦偶联反应
此外，对于多官能化的苯环体系，如双官能化的氨基苯甲酸酯类结构57a，也能得到比目标产物（图五）。上述反应的可选溶剂除了Dioxane外，DMF、叔丁醇、乙二醇二甲醚等溶剂也可以作为反应溶剂。大多数的常见官能团均能耐受上述反应条件，如酯基、氰基、酮等。对于溴代物反应效果不佳的，可以改用碘代物作为亲电体。（a、1 M LiOH；b、1 M HCl）
作为药物设计中的结构单元，化学稳定性是最基本的要求。对上述得到的氧化膦衍生物，常规保存条件下放置3个月，未观察到明显的降解产物出现。将得到的含酯基氧化膦衍生物，在1 M的盐酸溶液或1 M的氢氧化锂溶液处理下（图六）水解，所述的反应体系在保存一天的情况下，未检测到明显的氧化膦降解副产物。上述实验证实，氧化膦结构对酸碱性有着非常好的耐受性。
图七 还原稳定性
值得一提的是，氧化膦结构对常规的还原条件也能耐受。以含氰基底物30a在常规的氰基还原条件下，能够顺利得到目标产物胺类化合物。此外，对于钯碳/氢气还原体系、NaBH4/MeOH体系也能耐受。由于氧化膦可能是一个潜在的离去基，因此以2-氟吡啶的氧化膦类衍生物与胺类的SNAr反应测试中，只得到了F被亲核取代的产物，上述结论证实杂环体系中的氧化膦结构对SNAr反应是耐受。氧化膦类结构除作为药物设计中的HBA外，也是调整化合物成药属性的重要结构。如图八所示，在苯环中引入氧化膦结构后，化合物的LogD降低了约1个单位，溶解性提高了一个数量级，因此在一些难溶化合物的优化中，氧化膦结构不失为一个好的选择。
很长时间以来，氧化膦结构一致处于被忽视的状态，毕竟有其他有机膦类毒物“珠玉在前”，布加替尼的成功，则成功破除了氧化膦类结构在药物设计中的封印，而其应用越来越广泛，如CDK抑制剂SY-5609等，因此在进行化合物优化时，引入氧化膦结构，不失为一个值得考虑的选项。1、Phosphine Oxides (-POMe2) for Medicinal Chemistry: Synthesis, Properties, and Applications.
https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01413;
2、Phosphine Oxides from a Medicinal Chemist’s Perspective: Physicochemical and in vitro Parameters Relevant for Drug Discovery.
DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00407;
3、Discovery of SY-5609: A Selective, Noncovalent Inhibitor of CDK7.
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01171；
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