特殊结构构建:氧化膦类化合物的合成以及其在药物设计中的应用

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背景介绍

特殊结构构建:氧化膦类化合物的合成以及其在药物设计中的应用  第1张

图一 氨基磷酸酯前药

磷是构成生命体的重要元素之一,尤其是遗传物质DNA以及RNA,均含有丰富的磷元素。磷在药物设计中也多有应用,大部分情况下作为前药基团,调节母药的成药属性。如在抗病毒类药物的Vemlidy中,氨基磷酸酯作为前药基团提高了母药替诺福韦的口服吸收属性。恶唑烷酮类药物康替唑胺的前药MRX-4,通过引入磷酸基团,改善化合物的溶解性,以便其能用于静脉注射给药。磷元素在药物开发中的应用案例还有很多,但基本上多以磷酸盐或磷酸酯的形式存在
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图二 有机膦类生物活性分子:化学武器&抗肿瘤药物

磷的其他价态形式,如膦、氧化膦等则极少出现在药物结构中,可能和大多数膦化合物的剧毒属性有关,如沙林毒气、VX神经毒素、梭曼毒气等,均会对生物体产生明显的副作用,这或许是药物化学们不太倾向于在药物结构中引入磷元素的原因。直到2016年,ARIAD Pharm报道了其淋巴瘤新药布加替尼(Brigatinib)的相关研发文献,通过在苯环的邻位引入氧化膦结构,在提高化合物活性的同时,降低了亲脂性并改善溶解属性。自此,氧化膦结构在药物设计中的应用越来越广泛,成为药物化学家常备选项。
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图三 氧化膦结构的成药属性特点

氧化膦结构作为比较典型的氢键受体,可以参与到与受体蛋白的氢键相互作用。通过引入氧化膦结构,可明显降低化合物的LogD增加溶解性以及代谢稳定性,但可能会带来化合物渗透属性的降低,因此在药物设计或成药属性的调整中,氧化膦结构具有非常好的应用潜力。

化学开发&Scope

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(a、DMF 140 °C;b、BuOH 120 °C;c、diglyme 140 °C)
图四 杂环类钯催化氧化膦偶联反应

布加替尼的成功,极大激发了药物化学家们对氧化膦类结构的兴趣。自2016年后,芳香环与氧化膦的偶联反应多有报道,但系统性的研究文献却不是很多。知名药物块供应商Enamine在总结前人研究的基础上,对上述偶联反应进行了改进并做了系统性的研究。以芳杂环卤代物为亲电体、二甲基氧化膦(Cas:7211-39-4)为亲核体,在XantPhos配体下高效率的实现了氧化膦类结构的构建。

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(a、DMF 140 °C;b、BuOH 120 °C;c、diglyme 140 °C)

图五 杂环类钯催化氧化膦偶联反应

此外,对于多官能化的苯环体系,如双官能化的氨基苯甲酸酯类结构57a,也能得到比目标产物(图五)。上述反应的可选溶剂除了Dioxane外,DMF、叔丁醇、乙二醇二甲醚等溶剂也可以作为反应溶剂。大多数的常见官能团均能耐受上述反应条件,如酯基、氰基、酮等。对于溴代物反应效果不佳的,可以改用碘代物作为亲电体。
衍生化以及稳定性
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(a、1 M LiOH;b、1 M HCl

 酸碱稳定

作为药物设计中的结构单元,化学稳定性是最基本的要求。对上述得到的氧化膦衍生物规保存条件下放置3个月,未观察到明显的降解产物出现。将得到的含酯基氧化膦衍生物,在1 M盐酸溶液或1 M的氢化锂溶液处理下(图)水解所述的反应体系保存一天情况下,未检明显的化膦降解副产物。上述实验证实,氧化膦结构对酸碱性有着非常好的耐受性

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图七 还原稳定性

值得一提的是,氧化膦结构对常规的还原条件也能耐受。以含氰基底物30a在常规的氰基还原条件下,能够顺利得到目标产物胺类化合物。此外,对于钯碳/氢气还原体系、NaBH4/MeOH体系也能耐受。由于氧化膦可能是一个潜在的离去基,因此以2-氟吡啶的氧化膦类衍生物与胺类的SNAr反应测试中,只得到了F被亲核取代的产物,上述结论证实杂环体系中的氧化膦结构对SNAr反应是耐受
成药属性改善
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图八 成药属性改善
氧化膦类结构除作为药物设计中的HBA外,也是调整化合物成药属性的重要结构。如图八所示,在苯环中引入氧化膦结构后,化合物的LogD降低了约1个单位,溶解性提高了一个数量级,因此在一些难溶化合物的优化中,氧化膦结构不失为一个好的选择。
总结
很长时间以来,氧化膦结构一致处于被忽视的状态,毕竟有其他有机膦类毒物“珠玉在前”,布加替尼的成功,则成功破除了氧化膦类结构在药物设计中的封印,而其应用越来越广泛,如CDK抑制剂SY-5609等,因此在进行化合物优化时,引入氧化膦结构,不失为一个值得考虑的选项。
参考文献

1、Phosphine Oxides (-POMe2) for Medicinal Chemistry: Synthesis, Properties, and Applications. 

https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01413;

2、Phosphine Oxides from a Medicinal Chemist’s Perspective: Physicochemical and in vitro Parameters Relevant for Drug Discovery. 

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00407;

3、Discovery of SY-5609: A Selective, Noncovalent Inhibitor of CDK7. 

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01171;

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