特殊结构构建：苯环电子等排体2-Oxabicyclo[2.2.2]octane的构建以及应用

chem药物研发2023-11-0924990

背景介绍

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图一苯环电子等排体在药物设计中的应用

苯环是药物结构中非常普遍的一类结构，然而在药物开发中，当分子结构中含有的苯环数目超过两个时，可能会遇到诸如溶解性、代谢稳定性等成药属性的问题，因此合适的苯环电子等排体就成为结构改造的可选方向之一。

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图二 BCP结构在γ-secretase抑制剂中的应用

2012年，Stepan等将γ-secretase抑制剂中的苯环用BCP结构替换，在化合物活性保持的同时，其他相关属性得到了非常明显的改善，后续类似的结构被陆续开发并应用到药物设计中，如BCP、BCH等。截至目前，超过3000份的专利中涉及到此类苯环等排体结构。

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图三不同类型对位取代苯环电子等排体比较

虽然有如此众多的苯环电子等排体可供选择，但或多或少还是和苯环所能提供的参数有差别（角度、长度等）。如BCH类的等排体，两个桥头碳所形成的角度小于180^o。其他能够提供180^o角度的等排体，如BCP结构，但两个桥头碳的距离太短，立方烷类则存在一定的稳定性问题。2-bicyclo[2.2.2]octane结构虽然在距离以及角度上能够满足要求，但亲脂性太高。因此2-Oxabicyclo[2.2.2]octane成为非常合适的一个选项。

反应开发&Scope

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图四 Oxabicyclo[2.2.2]octane合成的设计

Oxabicyclo[2.2.2]octane结构的合成曾有文献报道过，但并没有对其在药物设计中的属性进行过探索，另外相关的路线也较为冗长。Enamine的化学家们设计了基于碘环化机理的合成策略（图四），在对反应条件进行筛选和优化后，得到最佳的组合：I₂、NaHCO₃/MeCN, rt or heated，并对反应的底物适用性进行了探索。

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图五反应底物适用性

以化合物8出发，在LDA作用下与醛经Adol反应得到不同的羟基产物，然后不经分离直接用于下一步的环化反应。大部分的脂肪类、芳香类、芳杂环类均能得到比较理想的收率，但噻唑以及三氮唑类未能得到期望的目标产物。此外，与酮加成得到的叔醇类结构也能高收率得到目标产物（30）。对于环内双键或环外含取代基双键，也能得到比较好的效果。采用同样的反应策略，也可实现Azebicyclo[2.2.2]octane结构的构建。

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图六衍生化

对上述的Oxabicyclo[2.2.2]octane结构，可通过多种反应实现不同的官能化和衍生化，得到诸如磺酰氯、胺、羧酸、氨基酸等，以满足各种药物结构改造的需求。

药物化学中的应用

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图七 Oxabicyclo[2.2.2]octane在伊马替尼中的应用

伊马替尼（格列卫）是一种酪氨酸激酶抑制剂，临床用于治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤，将其结构中的苯环用Oxabicyclo[2.2.2]octane替换后，化合物的LogD（7.4）降低了约1个单位，代谢稳定性、溶解性也得到了一定的改善，然而活性完全丧失。在另外一个模型底物Vorinostat（伏立诺他，HDAC抑制剂）的实验中，将苯环替换为Oxabicyclo[2.2.2]octane后，化合物的细胞活性与母药基本类似，但相应的靶点选择性需要进行细致的评估。

总结

苯环电子等排体策略在药物设计中应用越来越广泛，可选的种类也比较丰富，包括BCP、BCH以及(Oxa、Aze)bicyclo[2.2.2]octane、立方烷等，每种结构都有各自的特点和缺陷，在实际运用中根据Binding Pocket的特性进行选择。但需要注意的是，上述等排体虽然能够给成药属性带来比较理想的改善，但可能会面临活性方面的损失。

参考文献

1、Application of the Bicyclo[1.1.1]pentane Motif as a Nonclassical Phenyl Ring Bioisostere in the Design of a Potent and Orally Active γ-Secretase Inhibitor. https://doi.org/10.1021/jm300094u;

2、2-Oxabicyclo[2.2.2]octane as a new bioisostere of the phenyl ring. https://doi.org/10.1038/s41467-023-41298-3

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