ADC药物安全性优化策略

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近年来,抗体偶联药物(ADC)的结构设计与临床应用取得巨大进展,改写了实体瘤诊疗策略。基于ADC的设计原理,细胞毒药物与肿瘤特异性抗体共价结合可以实现“魔法子弹”的精准打击作用,极大降低了传统化疗的不良反应。然而ADC的使用过程中仍存在脱靶毒性、靶标毒性和难以预知的不良反应。2023年6月,《Nature Reviews Clinical Oncology》在线发表综述,详析了实体瘤患者使用ADC药物时的不良反应优化策略,现整理如下,以飨读者。

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ADC不良反应概述

近年来ADC药物蓬勃发展,其跨瘤种治疗的特点为实体瘤治疗带来了巨大进步。目前FDA已经批准了Sacituzumab govitecan (SG)、Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)、Trastuzumab emtansine(T-DM1)、Mirvetuximab soravtansine(MS)、Tisotumab Vedotin(TV)、Enfortumab Vedotin(EV)六种实体瘤ADC药物。此类ADC主要不良反应包括不同程度的疲劳、脱发、骨髓抑制、胃肠道紊乱等,往往与ADC的稳定性和细胞毒载荷的构成密切相关。

ADC药物安全性优化策略  第2张

已获批ADC的结构及主要不良反应

从分子设计而言,目前所批准的ADC药物均可视为“靶向化疗”药物。尽管不同ADC之间差异巨大,但均具有针对肿瘤相关抗原的单克隆抗体、细胞毒载荷和连接子三部分,主要机制均是通过单克隆抗体与肿瘤细胞靶点精准结合,高效传递细胞毒药物。在该设计理念下,ADC药物细胞毒载荷部分的细胞毒作用和抗体部分的抗体依赖性细胞毒效应(ADCC)均得以保留,并在针对实体瘤的疗效及安全性上均有所体现。

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ADC不良反应的决定因素

在细胞毒载荷结构方面,相同细胞毒载荷的不同ADC药物往往呈现出类似的不良反应谱,如含微管蛋白抑制剂DM1的ADC往往会造成肝毒性、血小板减少;含拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd、SN-38等的ADC则往往会导致脱发、腹泻和中性粒细胞减少。因细胞毒载荷造成的不良反应主要以脱靶的肿瘤外细胞毒作用和在靶的肿瘤外细胞毒作用两种机制,临床多以前者为主,往往是因为ADC在循环系统中过早解离所致。正常人体细胞对细胞毒载荷暴露的耐受程度决定了患者对ADC的耐受情况,因此对细胞毒载荷的选择是ADC设计的关键所在。

在连接子设计方面,既要保证ADC足够稳定,使之能够有效抵达预期靶点;又要保证ADC足够不稳定,从而能够在肿瘤微环境或肿瘤细胞内释放细胞毒载荷。过于稳定的连接子会使ADC在循环系统中停留时间过长、更多地结合非肿瘤部位,从而导致与载荷关联度较小的不良反应;而过于活跃的连接子则会使细胞毒载荷过早释放,造成载荷相关不良反应。此外,连接子决定的药物抗体比、是否随机偶联也会对ADC不良反应谱和发生率造成影响。

在单克隆抗体选择方面,抗体与肿瘤细胞之外的抗原结合导致载药在非肿瘤组织累积,会引发ADC独特的在靶肿瘤外相关不良反应,如T-DM1或T-DXd的心脏毒性、HER3-DXd的血小板减少等。另外,ADC还可以通过其Fc结构域与非恶性细胞等表达的FcγRs相互作用导致毒性,如具高表达FcγR的肺泡巨噬细胞吞噬T-DXd后可能导致间质性肺病(ILD)的发生。因此,优选肿瘤细胞高表达、正常组织低表达抗原对应的抗体、避免不必要的ADCC效应是常见的ADC设计策略。

除了ADC药物本身外,患者的器官功能状态、合并症等自身因素也会导致应用ADC时的不良反应谱和不良反应发生率产生差异。如患者肾损伤、氧饱和度降低等与T-DXd的肺毒性相关;肝损伤会导致Enfortumab Vedotin细胞毒作用增强;UGT1A1基因多态性也会导致SG中性粒细胞减少发生率增加;乃至于患者体重、白蛋白浓度、种族的不同都会对ADC的不良反应表现产生影响,临床中需对此有所警惕。

ADC的设计目的之一是尽可能地提高传统化疗疗效,因此多采用细胞毒载荷。经过对细胞毒载荷进行标化处理发现,目前ADC药物的最大耐受剂量、最低有效剂量与其未偶联的细胞毒载荷相似,不良反应谱也相似。临床应用ADC时,超过90%的不良事件与细胞毒载荷相关。由于ADC分子量较大,多采用静脉注射的给药方式,进入人体循环系统后,ADC药物以完整ADC分子、未偶联的细胞毒药物、解离的抗体三种形式存在。在从循环系统进入组织、到进入肿瘤微环境的过程中,约仅0.1%的药物可顺利到达实体瘤,大部分ADC药物会通过靶向介导清除或FcγR介导的巨噬细胞胞吞作用水解,游离的“细胞毒-连接子”会与血清白蛋白结合,进一步延长了某些ADC的药物活性和毒性特征。


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ADC安全性优化策略

ADC药物安全性优化策略  第4张

ADC安全性的优化策略


剂量调整优化策略

由于ADC的不良反应多为剂量依赖性,因此对ADC安全性的优化可从剂量调整层面入手,包括设置剂量上限、治疗持续时间上限、给药频次优化、临床反应引导的剂量调整、随机剂量确认研究五种策略

剂量上限策略即根据患者体重和药代动力学确定最大剂量,避免药物过量引起不必要的不良反应。如在≥100kg人群使用Enfortumab Vedotin导致了3起治疗相关死亡事件,故临床采用125 mg的剂量上限来控制该药物的剂量。

治疗持续时间上限策略即根据治疗时间控制药物剂量,减少慢性和潜在的永久不良事件。如Polatuzumab Vedotin治疗复发/难治性弥漫大B淋巴瘤时,8个疗程较6个疗程用药会增加超过50%的≥2级以上周围神经病变。虽然该策略在ADC实体瘤应用中暂未获得证实,但也是可考虑的控制策略。

给药频次优化策略则是通过在相同累积剂量下调节血药浓度峰值(Cmax)来减轻Cmax驱动的不良事件。如Gemtuzumab Ozogamicin最初采用的9mg/m2 q2w的给药方式,易引起肝毒性和静脉闭塞疾病高发,导致其在2010年退市;后其开发的每个诱导周期第1、4和7天给药3 mg/m2降低了不良反应,并于2017年再度获批。

根据患者治疗反应引导剂量调整是一种自适应剂量调整策略,以期最大限度地提高疗效并减低毒副作用。在血液肿瘤治疗中Inotuzumab Ozogamicin初始剂量为1.8 mg/m2,待患者进入完全缓解状态后降至1.6 mg/m2,目前该策略应用较为成熟。

随机剂量确认研究是通过对药物的多个剂量组评估以确定最大化治疗指数的最佳剂量的前瞻性试验。如T-DXd在HER2阳性非小细胞肺癌的应用的探索中,通过对5.4 mg/kg和6.4 mg/kg展开对比,发现二者疗效相似,高剂量组不良反应更重,故而确定了5.4 mg/kg的给药方式。此类剂量探索研究对其他ADC的剂量开发极具参考价值。

ADC设计优化策略

ADC药物的每个结构设计创新都可能实现药物药理学特性的微调,从而对耐受性产生影响。从ADC基础结构上优化是解决其不良反应的根本手段。

抗体部分的创新层面,目前大多数ADC都是在针对肿瘤细胞高表达、正常细胞低表达的靶点开发。新一代抗体前药偶联药物(probody–drug conjugates,PDC)设计理念将带来更多的可能。PDC的抗体部分为抗体前药,其与抗原结合区域被可裂解的肽屏蔽,仅在肿瘤微环境下选择性激活并暴露结合区域,进而规避了肿瘤外靶点结合或脱靶效应,达到了提升疗效和改善安全性的效果。另外一种策略是开发双特异性抗体,以增强ADC向肿瘤细胞靶向递送细胞毒载荷的能力,从而降低不良反应。

连接子技术创新层面,目前热点方向在于细胞毒载荷和抗体部分的特异性结合,从而制备出同质化的ADC,以改善药代动力学。另外,可通过向连接子添加聚乙二醇结构增加亲水性,以降低ADC非特异性摄取的发生率,从而降低脱靶效应。

有效载荷创新层面,目前已有同一单克隆抗体连接两种不同载药的新型ADC正在开发中。多个不同机制的细胞毒载药叠加可以提高耐受性和抗肿瘤活性,甚至可以采用免疫刺激类药物、酪氨酸激酶抑制剂等作为载药。另外,在载药中引入中和抗体片段可以结合循环系统中游离的细胞毒载荷,从而降低脱靶效应,提升耐受性。

安全监测优化策略

在临床中使用ADC药物后,及时识别ADC不良反应的风险因素,有效监测患者的临床表现,对患者不良反应做到良好预防、早发现、早治疗是行之有效的安全性优化策略。

一方面,患者的药物基因组学特征有助于预测应用ADC后的不良反应发生风险。ASCENT研究的事后分析发现,UGT1A1基因多态性可引起UGT1A1基因功能缺陷,并与SG的不良事件相关。既往研究中显示,UGT1A1*28多态性纯合子与伊立替康等化疗导致的中性粒细胞减少相关,IMMU-132-01研究中也显示了UGT1A1*28多态性纯合子对使用SG有同样的影响。考虑到UGT1A1*28纯合子基因分布频率低于10%,目前并不推荐常规检测UGT1A1基因多态性,但对已知UGT1A1*28纯合子患者应予以更密切的毒性监测。随着新型ADC的不断开发,在临床研究设计初期考虑纳入药物基因组图谱,可为今后临床应用的安全性预测提供保障。

另一方面,早期监测可以更好管理ADC的不良反应。目前可监测患者身体状态的可穿戴生物传感器(WBS)正在开发中,此类设备可以通过对患者的进行实时、连续的无创监测,以提供如血氧饱和度、心率、呼吸频率等信息,为不良反应的早期发现提供更便捷的方式。


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结论

在诸多实体瘤中,ADC较传统化疗已显示出更好的抗肿瘤活性,以其独特的分子结构特点使“魔法子弹”成为现实。尽管ADC具有理想的靶向作用机制,但现阶段多数ADC仍会产生多种不良反应,且多与其细胞毒载荷相关,其连接子和抗体结构也对此有一定影响。鉴于ADC的适应症迅速扩大,对其不良反应的认识和管理至关重要。未来在ADC安全性的优化策略方向上,需平衡患者的风险与获益,可考虑剂量调整策略、ADC分子结构优化策略以及临床中的安全性监测策略。通过开展专门的创新性临床试验对ADC安全性策略优化,将极大提升此类药物抗肿瘤应用前景,为患者获益带来更多选择。

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