反应方法学:铜催化碘代BCP碳氮偶联反应的开发以及化合物库合成

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背景介绍

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图一苯环等排体BCP在药物设计中的应用

作为苯环的电子等排体,Bicyclo[1.1.1]PentaneBCP结构近年来在药物设计中得到了广泛的应用,其在优化化合物的成药属性方面具有非常明显的优势,如溶解性、代谢稳定性、渗透性等,另外也更容易形成新的IP空间。氮取代BCPBCPA可以认为是苯胺的替代物,相比苯胺可能潜在的代谢毒性,BCPA则不存在此问题。
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图二 BCPA的合成方法

BCPA的合成有诸多文献报道,其中不乏如BaranMacMillan等知名课题组,上述方法大多以[1.1.1]Propellane为起始原料,然而该试剂存在一定的稳定问题,且具有挥发性,在试剂的采购、储存、使用方面存在一定的缺陷。此外,上述报道的Case中,胺类的底物结构多样性有限,这对于以结构多样性为核心评价指标的化合物库来讲,应用限制较大。
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图三 基于BCP碘代物铜催化的BCPA化合物库合成

相比[1.1.1]Propellane而言,BCP碘代物的稳定性更好,而且部分砌块能够找到稳定的供应商,避免了冗长的砌块设计、制备流程。同时借助过高通量合成技术,可以快速的筛选优选反应条件,启动相关衍生物的制备,以便于快速应用于新项目的化合物发现/优化,提高项目开发效率。
反应开发
亲核取代反应是最为常用的C-N键合成方式,然而当底物中的亲核试剂(氮)活性较低,或亲电试剂为大位阻/高张力结构时,反应的难度较大,经常需要在较为剧烈的条件下进行,甚至不反应。BCP桥头碳表现出一定程度的sp2杂化特征,且张力较大,因此选择偶联反应是比较合适的反应策略。
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图四 HTE反应开发

以异吲哚酮(1)和嘧啶BCP碘代物(2)为模型底物,通过HTE方式同时对铜、配体、碱以及溶剂进行筛选,得到优选反应组合(HTE反应量级:10 umol~1.3 mg):Cu(acac)2K3PO4TMHDL2)、DMF。对反应条件的相关参数进行进一步的优化,用Cu(TMHD)2替代Cu(acac)2/TMHD后,反应的收率相对有所提高。
底物适用性研究
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图五 底物适用性研究(b: dixoane为溶剂,分离收率)

底物适用性研究显示,大部分的碘代BCP衍生物均能得到较为理想的收率,尤其是杂环类结构。酰胺类的亲核试剂表现出比较理想的反应效果,而唑类、芳杂胺类反应效率稍低一些。由于反应模型是以酰胺作为亲核试剂,因此对于唑类、杂环胺类可能其他配体更为适用一些。
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图六 Mini化合物库合成

根据反应scope研究的结论,以嘧啶BCP碘代物为亲电试剂,选择了24个不同的胺作为亲核试剂进行化合物库合成(反应量级0.2 mmol,碘代BCP50 mg),其中有21个反应得到目标产物(>1 mg),反应成功率约80%,基本满足后续的活性筛选需求。
总结
作为近年来热门的药物设计砌块,BCP结构的衍生化具有重要的应用价值。然而由于其高张力、部分sp2杂化的轨道属性,在一些复杂结构的衍生上存在较大的难度,以碘代BCP为亲电试剂,异吲哚酮为亲核试剂,通过HTE筛选方式,实现优选反应条件的高效开发,并以80%的成功率实现了进行相应化合物库的合成,对于特定靶点或Binding Pocket的项目,可以参考类似的思路,设计并开发相应的反应法并合成相应的化合物库。,
参考文献
Accelerated synthesis of bicyclo[1.1.1]pentylamines: A high throughput approach. 

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.2c04226

标签: BCP

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