反应方法学：铜催化碘代BCP碳氮偶联反应的开发以及化合物库合成
背景介绍
图一苯环等排体BCP在药物设计中的应用
作为苯环的电子等排体，Bicyclo[1.1.1]Pentane（BCP）结构近年来在药物设计中得到了广泛的应用，其在优化化合物的成药属性方面具有非常明显的优势，如溶解性、代谢稳定性、渗透性等，另外也更容易形成新的IP空间。氮取代BCP（BCPA）可以认为是苯胺的替代物，相比苯胺可能潜在的代谢毒性，BCPA则不存在此问题。图二BCPA的合成方法
BCPA的合成有诸多文献报道，其中不乏如Baran、MacMillan等知名课题组，上述方法大多以[1.1.1]Propellane为起始原料，然而该试剂存在一定的稳定问题，且具有挥发性，在试剂的采购、储存、使用方面存在一定的缺陷。此外，上述报道的Case中，胺类的底物结构多样性有限，这对于以结构多样性为核心评价指标的化合物库来讲，应用限制较大。图三 基于BCP碘代物铜催化的BCPA化合物库合成
相比[1.1.1]Propellane而言，BCP碘代物的稳定性更好，而且部分砌块能够找到稳定的供应商，避免了冗长的砌块设计、制备流程。同时借助过高通量合成技术，可以快速的筛选优选反应条件，启动相关衍生物的制备，以便于快速应用于新项目的化合物发现/优化，提高项目开发效率。亲核取代反应是最为常用的C-N键合成方式，然而当底物中的亲核试剂（氮）活性较低，或亲电试剂为大位阻/高张力结构时，反应的难度较大，经常需要在较为剧烈的条件下进行，甚至不反应。BCP桥头碳表现出一定程度的sp2杂化特征，且张力较大，因此选择偶联反应是比较合适的反应策略。图四 HTE反应开发
以异吲哚酮（1）和嘧啶BCP碘代物（2）为模型底物，通过HTE方式同时对铜、配体、碱以及溶剂进行筛选，得到优选反应组合（HTE反应量级：10 umol，~1.3 mg）：Cu(acac)2、K3PO4、TMHD（L2）、DMF。对反应条件的相关参数进行进一步的优化，用Cu(TMHD)2替代Cu(acac)2/TMHD后，反应的收率相对有所提高。图五 底物适用性研究（b: dixoane为溶剂，分离收率）
底物适用性研究显示，大部分的碘代BCP衍生物均能得到较为理想的收率，尤其是杂环类结构。酰胺类的亲核试剂表现出比较理想的反应效果，而唑类、芳杂胺类反应效率稍低一些。由于反应模型是以酰胺作为亲核试剂，因此对于唑类、杂环胺类可能其他配体更为适用一些。图六 Mini化合物库合成
根据反应scope研究的结论，以嘧啶BCP碘代物为亲电试剂，选择了24个不同的胺作为亲核试剂进行化合物库合成（反应量级0.2 mmol，碘代BCP约50 mg），其中有21个反应得到目标产物（>1 mg），反应成功率约80%，基本满足后续的活性筛选需求。作为近年来热门的药物设计砌块，BCP结构的衍生化具有重要的应用价值。然而由于其高张力、部分sp2杂化的轨道属性，在一些复杂结构的衍生上存在较大的难度，以碘代BCP为亲电试剂，异吲哚酮为亲核试剂，通过HTE筛选方式，实现优选反应条件的高效开发，并以80%的成功率实现了进行相应化合物库的合成，对于特定靶点或Binding Pocket的项目，可以参考类似的思路，设计并开发相应的反应法并合成相应的化合物库。，Accelerated synthesis of bicyclo[1.1.1]pentylamines: A high throughput approach. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.2c04226
标签： BCP
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