图2:“魔法氯效应”的三个案例接着,研究人员分析了魔法氯效应背后的原理。氯取代基的引入具有以下的作用:(1)改变化合物中苯环和杂芳烃的偶极矩; (2)氯原子可以使(杂)芳香酸(或共轭酸)更具酸性,降低pKa;(3)氯可以使苯环的中心具有较少的负静电势;(4)氯取代基的范德华半径大于氟和甲基,因此可以引入空间相互作用从而影响构象;(5)氯的亲脂性也有利于通过范德华相互作用改善支架与目标蛋白质的结合;(6)氯原子最独特的特征是它可以参与卤键,这使它与氟和甲基区分开来。这些分析可能会有助于解开部分“魔法氯效应”的神秘面纱,但仍然有许多例子表明氯的已知性质不能解释氢到氯的变化会导致的意外的活性悬崖,此外,许多其他因素可能会进一步影响或促成观察到的“魔法氯效应”,如化合物在测定介质中的溶解度和聚集现象以及在表型测定中透膜性表现。研究人员认为结合基于靶标的效力测量与这些化合物的 ADME 评估,将更好地了解氯取代的真正效果。表1: 氢、氟、氯和甲基取代基的性质比较小结在此研究中,研究人员介绍了神奇的“魔法氯效应”并分析了其中的原理,包括偶极效应增加、杂芳香族体系的pKa降低、使苯环的电子密度降低、改变支架的构象、增强亲脂性或通过卤素键与靶蛋白结合等因素。“魔法氯效应”提示着氯取代基的益处可能很大,在优化药物分子结构时采用氯原子扫描(chlorine scanning)是一种有价值的思路。参考文献【1】Chiodi, D.; Ishihara, Y. “Magic Chloro”: Profound Effects of the Chlorine Atom in Drug Discovery. J. Med. Chem 2023, 66 (8), 5305-5331.
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