药物化学:炔基在化合物优化中的应用与性质特点

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背景介绍

炔基在药物化学中的应用最早可追溯至1959年,作为一种“privileged structure”,无论是在改善化合物活性还是成药属性方面,炔基在药物分子的设计与优化中有着非常广泛的应用。
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图一乙炔基

(图片引自J. Med. Chem. 2020, 63, 5625−5663)

炔基中两个碳原子为sp杂化,其键长(1.21 Å)小于双键(1.34 Å)和单键(1.53 Å)。炔基中C-H(1.06 Å)键的键长比乙烯(1.08 Å)以及乙烷的C-H(1.09 Å)键长更短。由于炔基的吸电子效应,因此末端炔是一个比较强的路易斯酸(相比烯烃以及烷烃)
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图二 炔基与其他基团的比较

炔基的线性结构特征使其可以作为刚性spacer用于连接药效团。炔基中的π电子可以与相关的芳香氨基酸形成π-π作用,因此也可以作为芳环的等排体。此外炔基也可以作为卤素、氰基、酰胺、环丙基、乙基等结构的等排体,用以调节化合物的选择性、活性以及成药属性。然而需要注意的是,末端炔存在代谢酶不可逆抑制的风险。

炔基在药物修饰中的应用

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图三 炔基在GPR40激动剂开发中的应用(J. Med. Chem. 2016, 59, 10891−10916)

GPR40的内源性配体为中长链不饱和脂肪酸,如二十碳五烯酸EPA、二十二碳六烯DHA、亚麻油酸等,礼来在LY2881835等GPR40激动剂分子的开发中,在脂肪酸β位引入线性的炔基取代基增强其与Binding Pocket的结合性。一方面化合物的GPR40活性得到了明显的提升,另一方面缓解了由于β氧化而带来的代谢稳定性问题

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图四 炔基在EGFR/TKI抑制剂开发中的应用

吉非替尼(阿斯利康,2002年上市)是首个上市的EGFR抑制剂,其分子结构中的氯原子与Leu88中的羰基形成Halogen bonding,后续上市的厄洛替尼(Pfizer,2004年)将氯原子替换为炔基,对EGFR2的活性以及选择性有了非常明显的提升。如前文所述,炔基可以作为卤素等基团的电子等排体,厄洛替尼就是非常典型的案例。

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图五 炔基在Bcr-Abl激酶抑制剂开发中的应用
(图片引自J. Med. Chem. 2020, 63, 5625−5663)

伊马替尼是最早上市的BCR-ABL激酶抑制剂,随着用药时间的推移,部分患者显现出耐药性问题(Thr315Ile)。由于Ile(异亮氨酸)相比Thr(丝氨酸)更大、更亲脂的残基,因此使得伊马替尼与Binding Pocket的结合活性降低。将伊马替尼中的NH linker替换为更加刚性、线性的炔基linker,克服了Ile突变带来的binding活性下降的问题。Ponatinib虽然能够克服Thr315Ile突变带来的耐药性问题,但是其对野生型的BCR-ABL也有非常好的活性,从而带来了一系列的副作用。

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图五 炔基DMPK优化的应用
(图片引自J. Med. Chem. 2020, 63, 5625−5663)

上述的实例中,通过炔基的线性结构特征、电子轨道特征等,改善化合物的活性、选择性属性。另一方面,炔基也可用于对化合物的DMPK属性进行优化,如代谢稳定性(图三中GPR40抑制剂的优化)、口服生物利用度等。化合物7是人鼻病毒3C蛋白酶抑制剂,其血浆半衰期只有1.4 hr,溶解度只有25 ug/mL,将7中的苄基用炔基替换后,化合物的活性略有下降,但半衰期和溶解度得到了非常大的提升。

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图六 炔基在BTK共价抑制剂中的应用

(图片引自J. Med. Chem. 2020, 63, 5625−5663)

上述案例中,炔基作为Linker或药效团参与靶点的非共价作用中,除此之外,炔基也可以作为共价类药物的Warhead,相比于经典的丙烯酰胺类共价Warhead,由于炔基的反应活性稍低于双键类warhead,因此有望能够带来更好的选择性和更低的副作用。
炔基在药物修饰中的缺陷
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图七末端炔对CYP450系统的影响

(图片引自J. Med. Chem. 2020, 63, 5625−5663)

肝脏是药物代谢的主要器官,尤其是CYP450系统,末端炔经CYP450代谢时产生的一些活性中间体,可能会与相关代谢酶发生不可逆的结合作用,从而导致CYP抑制,带来潜在DDI风险,因此在应用炔基进行药物结构修饰时,需要时刻警惕潜在的CYP抑制风险。


总结

炔基作为药物修饰中经常会用到的结构,其特殊的空间结构特征(线性)、电子属性(π电子系统)是一系列常见药效结构的电子等排体,如卤素、酰胺、氰基等,可以作为药效团,也可以作为刚性、线性Linker,不仅可以用于优化化合物的活性、选择性,同时在化合物DMPK属性的改善中也能有一定的效果,但需要高度注意炔基潜在的CYP抑制风险。更为详尽、具体的信息参见参考文献。


参考文献

Acetylene Group, Friend or Foe in Medicinal Chemistry. https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01617.

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