基于硅基自由基活化烷基卤的sp2-sp3碳碳偶联反应

背景介绍

图一 sp²-sp³偶联在药物设计中的应用

sp²-sp³偶联是药物化学中经常会用到的反应类型，比较常见的sp²-sp³偶联反应如Negishi偶联（有机锌试剂）、Suzuki偶联（硼酸/酯）、镍催化/Photoredox反应（脱羧偶联）等，虽然有不少方法可供选择，但操作简便、试剂来源广泛、底物适用性好的sp²-sp³偶联反应屈指可数。

图二 交叉亲电偶联反应

2016年，MacMillan报道了以烷基卤和芳基卤为底物的交叉亲电偶联反应，其特点在于烷基卤被硅基自由基经halogen-atom abstraction活化，得到烷基自由基参与到镍催化偶联历程，最终得到sp²-sp³偶联产物。相比Negishi偶联，该反应以烷基溴为底物，避免了敏感的有机锌试剂制备过程，具有优异的实用价值。

反应开发

镍特殊的轨道特性带给其与众不同的催化特性，相比钯催化历程，镍的氧化加成更容易进行，且发生β消除的速率也比钯催化更慢一些。镍的多氧化态特性使其能够更容易与自由基相互作用（Ni(0), Ni(I), Ni(II), NI(III)）。

图三 反应开发&优化

烷基自由基的生成是实现镍催化烷基卤与芳基卤交叉亲电偶联的第一步，由于Si−Br键的键能高于sp³-Br键键能，因此可以通过硅基自由基活化烷基溴产生烷基自由基，实现更为广泛的烷基卤活化。Photoredox机理则是非常实用的自由基循环途径，将上述两者结合，通过对相关试剂、条件的筛选成功实现了双金属催化机制下的烷基溴与芳基溴交叉亲电偶联。

图四 反应机理

反应机理大致如图四所示，溴离子在Photoredox机制下产生溴自由基，然后活化硅试剂产生硅基自由基，硅基自由基经Halogen abstraction活化烷基溴，产生烷基自由基参与到镍基偶联反应循环中，镍经过铱催化循环再生，完成整个镍催化循环。

底物适用性探索

图五 底物范围

底物适用性反应实验显示，上述反应具有良好的底物适用性。芳环上缺电子、供电子取代基对反应的影响有限，缺电子的芳杂环体系也能得到比较好的反应效果。值得一提的是当邻位含配位基团时，仍然能够得到比较好的收率（11&12），此类底物往往在钯催化反应中比较棘手。烷基溴底物方面，1^o、2^o甚至3^o溴代物，也能得到比较理想的收率。

图六 与不同偶联反应的效率比较

2020年，AbbVie在ACS Med. Chem. Lett发表过不同sp²-sp³偶联反应的效率比较，其中的Photoredox CEC（基于硅基自由基活化烷基溴的镍催化偶联，条件与MacMillan略有不同）总体成功率能够达到70%左右，证实了该反应在sp²-sp³成键反应中的可靠性。

总结

sp2-sp³偶联是药物化学中经常会用到的反应类型，基于硅基自由基活化的烷基卤与芳基卤sp²-sp³交叉亲电偶联反应，具备底物适用性广、操作相对简单的优势，是进行相关药化研究的有力化学工具。

参考文献

1. Silyl Radical Activation of Alkyl Halides in Metallaphotoredox Catalysis: A Unique Pathway for Cross-Electrophile Coupling. https://doi.org/10.1021/jacs.6b04818；

2. Expanding the Medicinal Chemist Toolbox: Comparing Seven C(sp2)−C(sp3) Cross-Coupling Methods by Library Synthesis. https://dx.doi.org/10.1021/acsmedchemlett.0c00093；