基于Zincke亚胺中间体的吡啶3位选择性卤代化

背景介绍

图一吡啶三位卤代

吡啶是药物中非常常见的结构，因而其特定位点的高选择性官能化是药物化学中非常有价值的反应类型。吡啶三位卤化常见的策略有：

1、基于亲电取代的直接溴化方式，由于吡啶环的缺电子属性，通常需要在比较剧烈的条件性进行，虽然是3位选择性的，但仍可能会产生其他位置的取代副产物。

2、金属-卤素交换方式，但通常需要诱导官能团的存在。

3、通过其他高区域选择性的反应完成3位的活化，然后再进行卤化，如铱催化硼酯化等反应。

图二 基于Zincke imine中间体的吡啶3位卤化反应

早在1903年，Thodor Zincke报道了吡啶盐在亲核试剂（脂肪胺或芳香胺）进攻下经开环中间体形成N-芳基或N-烷基吡啶盐的反应（Zincke反应），Paton和McNally巧妙的利用其开环中间体Zincke imine，在温和的条件下得到吡啶3位定点卤化产物的反应，该研究成果发表在Science上！

反应开发

图三 吡啶开环反应优化

Zincke反应的吡啶开环化通常需要在较强的条件下进行，而且当吡啶2位有取代基时，上述转化则很难发生。当采用强亲电试剂Tf₂O时，即使是吡啶2位有取代基时，仍然能在温和的条件下得到吡啶开环化产物Zincke imine，仅有2,6位双取代的吡啶不能实现上述转化。

通过对对亲核试剂胺类进行筛选，发现二苄基胺能够以86%的分离收率得到Zincke imine中间体2-6，且该中间体能够稳定存在。

图四 Zincke imine卤化以及环化条件探索

以2苯基吡啶或3苯基吡啶得到的Zincke imine中间体为底物，分别进行卤化研究。2位取代吡啶得到的Zincke imine中间体在加入卤化试剂NXC后很快得到相应卤代产物，其中碘代物的选择性最优（>20:1），溴代物的选择性与溶剂以及反应温度有关，氯代物的选择性则最差。卤化反应结束后，加入醋酸铵并加热，顺利得到环化产物。

以3位取代吡啶得到的Zincke Imine中间体为底物，在卤化时需要加入2当量的TFA进行活化，否则反应不发生，同样也是NIS的反应效率最高，且卤化与环化同时进行，无需进行额外的环化操作。

值得一提的是，将上述的吡啶开环化、Zincke Imine卤化以及环化进行One Pot操作，仍然能够以理想的收率得到相关的产物。

底物适用性探索

图五 常见吡啶小分子砌块的3位卤化底物探索

以药物设计中常见的吡啶类杂环砌块为底物，采用上述的策略进行3位定点卤化，大部分底物以比较高的收率得到目标产物。对于部分底物one pot反应策略效率较低时，可改用两步操作法，也可将反应中的亲核试剂二苄胺调整为苄基苯胺。

图六 常见类药/药物分子的late stage衍生化探索

Late stage衍生化是药物优化中经常用的方式，高效率的定点修饰是此方法的关键。以含吡啶结构的类药/药物分子为底物，通过上述方式顺利实现3位的卤化，进而可以得到其他不同类型的衍生产物。

总结

相比于传统的吡啶3位卤化方式，基于Zincke亚胺中间体的吡啶3位选择性卤代化具有反应条件温和、底物适用性广、选择性高的特点，非常适合高度官能化的吡啶衍生物修饰。

参考文献

Halogenation of the 3-position of pyridines through Zincke imine intermediates. DOI: 10.1126/science.add8980;