药化中常用的螺环结构的合成方法

chem 药物研发 1.2W+ 0

螺环结构能增加化合物的饱和度,提高临床试验的成功率。许多上市的药物中含有螺环结构,例如利尿剂螺内酯、孕激素屈螺酮等都含有螺环结构(见下图)。发表在JMC期刊上的一篇综述,总结了合成螺环结构的方法(J. Med. Chem. 2021, 64, 1, 150–183),选取了这篇综述中几种常用的方法与诸位分享。

药化中常用的螺环结构的合成方法  第1张

  1. β-氨基乙醇或巯基乙醇与双亲电体缩合构建螺环结构

芬司匹利(Fenspiride)是一种具有抗炎、抗过敏和抗氧化作用的药物,用于治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、百日咳等呼吸系统疾病。芬司匹利分子结构中含有恶唑烷酮螺环结构,Emcure Pharmaceuticals, Ltd制药公司于2019年报道了一条新颖,高效经济的合成路线( Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 6, 1252–1256)。以哌啶酮27为起始原料,和硝基甲烷发生aldol反应生成硝基醇28,还原硝基得到β-氨基醇中间体29,然后与双亲电体二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)缩合形成恶唑烷酮螺环结构,最后制成盐酸盐得到芬司匹利。

药化中常用的螺环结构的合成方法  第2张

用于治疗口干症的药物西维美林(Cevimeline),选择性M3受体激动剂,其商业化合成路线是以3-喹啉环酮30为起始原料,经Corey-Chaykovsky环氧化反应得到环氧31,碱性条件下,硫化氢开环氧得到β-巯基醇32,路易斯酸三氟化硼乙醚的作用下,与乙醛缩合生成螺环结构,最后成盐得到西维美林。

药化中常用的螺环结构的合成方法  第3张

2. Pictet-Spengler螺环化反应构建螺环结构

Cebranopadol (36)是痛觉受体和阿片μ受体的双重激动剂,其分子结构中的螺环结构合成过程如下图所示:酮34和醇35在路易斯酸TMSOTf的作用下发生oxa-Pictet-Spengler环化反应得到消旋的螺环结构36,最后通过HPLC分离纯化得到cebranopadol。

药化中常用的螺环结构的合成方法  第4张

cipargamin是Novartis研发的一种具有抗疟疾活性的吲哚生物碱,手性色氨酸衍生物385-氯靛红39,在对甲苯磺酸的作用下发生Pictet-Spengler环化反应,以高非对映选择性得到cipargamin。

药化中常用的螺环结构的合成方法  第5张

3.Prins环化

奥利司定(oliceridine)是一种阿片类药物,用于治疗成人中度至重度急性疼痛,其分子结构中的螺环结构是通过环戊酮45和3-丁烯-1-醇46在硫酸的作用下发生Prins环化反应得到的。

药化中常用的螺环结构的合成方法  第6张

4.分子内的还原胺化反应合成螺环结构

胃泌素反向激动剂53PF-5190457)是辉瑞开发的用于治疗2型糖尿病的在研药物,其分子结构中的螺环结构合成过程如下:醛54和胺55先发生亲核取代反应生成二级胺,然后与醛基发生还原胺化反应生成螺环结构。

药化中常用的螺环结构的合成方法  第7张

5.1,4-二亲核体与环酮缩合构建螺环结构

罗氏研发的血管加压素受体1拮抗剂RO-5028442,其分子中的螺环结构是通过1,4-双亲核体100与环酮101反应生成内酯102,然后还原内酯到环醚得到螺环结构103

药化中常用的螺环结构的合成方法  第8张

6.通过双烷基化合成螺环结构

LY-281835是礼来开发的游离脂肪酸受体1激动剂,其分子结构中的螺环结构合成过程如下:茚120在碱LiHMDS作用下生成碳负离子,然后与氯代物121发生亲核取代反应,连续两次便得到螺环结构122

药化中常用的螺环结构的合成方法  第9张

7.参考文献

1. Kerstin Hiesinger, Dmitry Dar’in, Ewgenij Proschak, and Mikhail Krasavin. Spirocyclic Scaffolds in Medicinal Chemistry. Journal of Medicinal Chemistry 2021 64 (1), 150-183. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01473.



发布评论 0条评论)

您需要 登录账户 后才能发表评论

还木有评论哦,快来抢沙发吧~