虎皮楠生物碱Daphenylline的11步全合成

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近日,美国加州大学伯克利分校Richmond Sarpong课题组报道了一种高效的11步全合成虎皮楠属(Daphniphyllum)生物碱Daphenylline的方法。为了实现这一策略,通过去芳构化Buchner环加成构建了双环[4.1.0]庚烷核,这使得能够在C−C键断裂后构建七元环骨架。具有合成挑战性的季碳手性中心甲基的引入是通过thia-PaternoÉ-Buïchi[2+2]光环加成和立体特异性(stereospecific)硫杂环丁烷(thietane)还原实现的。这种利用键断裂转化的策略是对传统的键形成以及产生复杂性的合成策略的补充。文章链接DOI:10.1021/jacs.3c12953

虎皮楠生物碱Daphenylline的11步全合成  第1张

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

正文

前期,化学家们已经实现了几种虎皮楠属(Daphniphyllum)生物碱的全合成(Figure 1A)。其中,从长序虎皮楠(Daphniphyllum longeracemosum)果实中发现的Daphenylline(1),已经成为许多合成方法的主题。在结构上,Daphenylline(1)具有一个2-氮杂双环[3.3.1]壬烷核,附加在一个特征的5-7-5环骨架上,并包含六个立体中心、一个全碳季碳中心和一个稠合的苯(环)型(benzenoid)核,这在其生物合成相关的Calyciphylline A-型同源物中是独特的。

通过对Daphenylline(1)的逆合成分析发现(Figure 1B),1可由五环中间体(7)经阳离子芳基化制备。五环中间体7可以简化为α,β-不饱和内酰胺8,通过共轭加成引入必要的全碳季碳中心。砌块8中的七元环可由砌块9经6π-电环开环反应制备。砌块9可由α-芳基化哌啶酮10经Buchner环加成制备。α-芳基化哌啶酮10可由市售的吡啶衍生物11和苊12经去芳构化吡啶鎓芳基化制备。

虎皮楠生物碱Daphenylline的11步全合成  第2张

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

(±)-Daphenylline(1)的全合成(Scheme 1):吡啶衍生物11在CBz-Cl条件下活化后,加入苊Grignard试剂13,并在酸性条件下进行水解,可以96%的收率得到二氢吡啶酮中间体15。中间体15在Zn/AcOH条件下进行烯基的还原,并在Pd/C/H2条件下进行脱保护,可以91%的收率得到中间体16。中间体16与溴乙酰溴在K3PO4/DCM条件下进行N-乙酰化反应,并在TsHNNHTs/TMG条件下分别进行双对甲苯磺酰肼加成与TMG-介导的双重亚硫酸酯消除,可以76%的收率得到重氮乙酰胺中间体10。通过反应条件的优化后发现,中间体10在Rh2(OAc)4/4Å MS/DCM条件下进行分子内Buchner反应,可以55%的收率得到中间体9,其结构通过X-射线晶体学分析进行了表征。同时,在Buchner反应中,需缓慢加入中间体10,可减少均二聚(homodimerization)副反应的生成。严格干燥的溶剂还通过防止不需要的O−H键插入产物来提高9的收率。通过对反应条件的优化后发现,中间体9在1,2-DCB/250 oC条件下进行热解生成环庚二烯中间体17,中间体17在H2/Pd/C/EtOAc/Bu4NBH4条件下进行氢化与还原反应,可以89%的收率得到中间体8。基于大量文献的总结以及多种反应的尝试后发现,中间体8在三硫代碳酸乙烯酯在蓝色400 nm LED/DCM条件下进行thia-Paternò-Büchi [2 + 2]光环加成反应,可以55%的收率得到螺环硫化环丙烷中间体20,其结构通过X-射线晶体学分析进行了表征。重要的是,这种转化只生成了head-to-tail的产物,将新形成的C-C键置于所需的β-位。通过反应条件的优化后发现,中间体20在LiAlH/THF条件下进行还原,并在Raney Ni/H2O条件下进行脱硫反应,可以64%的收率得到吡咯烷中间体7。中间体7在CrO3/H2SO4/Me2CO条件下进行二级醇的氧化反应,可以52%的收率得到酮中间体22。中间体22在48% HBr/100 oC条件下进行还原,可以67%的收率得到氮杂双环[3.3.1]壬烷中间体23,dr为1:1.4。中间体23与酰氯衍生物在DMAP/Et3N/DCM条件下进行酰化反应,可以85%的收率得到中间体24。中间体24在Bu3SnH/AlBN/PhH条件下进行Barton-McCombie还原反应,可以57%的收率得到(±)-Daphenylline(1)。

虎皮楠生物碱Daphenylline的11步全合成  第3张

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

在实现了外消旋Daphenylline(1)的全合成后,作者对其的对映选择性版本进行尝试(Scheme 2)。二氢吡啶酮25与芳基锌试剂26在[Rh(C2H4)Cl]2/(S,S)-Ph-BPE条件下进行1,4-共轭加成反应,可以60%的收率得到哌啶酮中间体27,ee为99%。将所得的对映体富集的吡啶酮衍生为二茂铁酰胺,可以通过X-射线晶体学确认绝对构型,Flack参数接近零。中间体27与MeOTf在LiHMDS/THF条件下进行α-甲基化反应,可以36%的收率得到中间体29,ee为98%。中间体29在H2/Pd/C/AcOH条件下进行氢解,可以75%的收率得到中间体16,ee为93%,其作为合成(-)-1的中间体。

虎皮楠生物碱Daphenylline的11步全合成  第4张

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

随后,作者对硫化环丙烷还原机理实验进行了研究(Scheme 3)。首先,化合物20在使用LiAlH4处理后,再用HCl淬灭,可生成硫醇化合物30,表明了该硫醇是在Raney镍脱硫之前原位形成的。其次,为了探索syn-立体化学结果的来源和氢化物源的作用,作者使用LiAlD4进行了同位素标记实验。实验结果表明,氢介导的硫化环丙烷开环,而不是脱硫步骤,是C6-处质子引入的原因(因此也是由此产生的syn-立体化学)。总之,作者认为,LiAlH4进攻硫化环丙烷化合物20上的张力硫原子,得到烯醇化物32,烯醇化物在“reduction-rebound”机理序列中通过侧链上的硫醇进行动力学质子化。在原甲酸硫代酯完全还原为伯硫醇化合物30后,用Raney镍脱硫得到化合物21。该转化最终通过两个步骤实现了不饱和内酰胺8的形式syn-加氢甲基化,这是由thia-PaternoÉ-Buïchi[2+2]光环加成和LiAlH4-介导的reduction-rebound转化的立体特异性所独特实现的。

虎皮楠生物碱Daphenylline的11步全合成  第5张

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

总结

Richmond Sarpong课题组以市售原料为底物,开发了一种简洁的、11步全合成Daphenylline1)的方法。该合成策略代表了迄今为止虎皮楠属生物碱(Daphniphyllum alkaloid)最短的合成过程。事实证明,通过对最初合成计划进行的战略修改对完成合成至关重要。首先,当通过共轭加成引入C21甲基的尝试失败时,作者利用thia-PaternoÉ-Buïchi[2+2]/还原串联过程,可在四取代烯烃上实现形式的syn-氢甲基化。第二,哌啶醇7的直接阳离子芳基化是合成1理想步骤(涉及Grewe-型环化的过程),但实际反应以哌啶酮22经环化与脱氧制备Daphenylline 1。尽管未来的方法学进展可能会为这些合成挑战提供直接的、一步到位的解决方案,但从这一合成中获得的经验表明,快速生成与靶点相关的分子复杂性往往与强大的键断裂策略很好地结合,以实现所需的合成结果。

Navigating Excess Complexity: Total Synthesis of Daphenylline. 

J. Am. Chem. Soc. 2024, https://doi.org/10.1021/jacs.3c12953

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