化学经纬
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对甲苯磺酸盐为例,说说药物抗衡离子

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美国食品药品监督管理局(FDA)去年6月批准了辉瑞的LITFULO™(ritlecitinib,图1),用于12岁及以上的青少年及成年患者治疗严重斑秃。这也是FDA批准的第一个针对青少年(12+)严重斑秃的治疗药物。Ritlecitinib是一种激酶抑制剂,可抑制Janus激酶3(JAK3)和酪氨酸激酶,干扰相关细胞信号通路,从而调节免疫反应。其化学结构包含一个嘧啶-4-氨基的结构,抗衡离子(counterion)为对甲苯磺酸盐(tosylate)。

对甲苯磺酸盐为例,说说药物抗衡离子 第1张

图1. Ritlecitinib对甲苯磺酸盐化学结构。

对甲苯磺酸盐是FDA批准的药物中经常见到的抗衡离子类型。一项研究发现,2015年至2019年间FDA批准的61种盐形式的新分子实体(NMEs)共包含16种不同的抗衡离子,其中盐酸盐(HCl)占比最高(29%),其次是钠和对甲苯磺酸盐(两者均为12.9%)。

对甲苯磺酸盐为例,说说药物抗衡离子 第2张

图2. 2015年至2019年间FDA批准的NMEs抗衡离子分布示意图

目前,抗衡离子为对甲苯磺酸盐的药物包括Edoxaban、naldemedine、niraparib、valbenazine、omadacycline、talazoparib、cefiderocol、lumateperone等。以Edoxaban为例,Edoxaban是BCS (Biopharmaceutics Classification System) IV类 (低溶解性、低渗透性) 抗凝血药物,渗透性较差,并显示出pH依赖性的溶解度。它在酸性条件下具有高溶解度(pH 3.0时为4.4 mg/ml),但溶解度随着pH值的增加而降低(pH 7.0时为0.14 mg/ml)。而Edoxaban对甲苯磺酸盐具有良好的物理化学性质(如溶解性、非吸湿性和稳定性),因此对甲苯磺酸盐被选为最终的盐形式,并制备成口服速释片。

对甲苯磺酸盐为例,说说药物抗衡离子 第3张

图3. 抗衡离子为对甲苯磺酸盐的药物

总体来说,药物抗衡离子的选择,需要综合考虑以下因素:

活性药物成分(API)官能团

API中一般会包含酸性或者碱性基团,酸性或碱性官能团的存在是形成盐的基本要求。大多数API本质上呈弱酸性或弱碱性,低分子量碱和酸更有可能形成低熔点液体,盐的形成可用于增加其熔点并增加固态稳定性。

药物pKa

抗衡离子的选择基于药物pKa规则:当酸和碱之间的pKa差大于2-3时,它们之间通常会形成盐。也就是说,对于碱性药物来说,pKa应至少比抗衡离子对应的酸的pKa高两个pH单位;对于酸性药物,药物的pKa应至少比抗衡离子对应的碱的pKa低两个pH单位。 

亲脂性

相对于未电离的状态,成盐一般可以显著增加药物的水溶性。然而,疏水性盐有可能会增加药物分子的亲脂性。研究发现,水溶性的降低可能可以提高药物的化学稳定性,特别是在高湿度和高温下。例如,xilobam的硫酸盐和疏水盐之间就存在明显区别。xilobam硫酸盐完全电离,但如果在硫酸盐中引入芳基则可以显著保护xilobam,在高湿度和高温下抵抗水解。疏水盐的形成使得xilobam更稳定,但不影响其生物利用度。相对于电离状态,疏水盐的形成可以中和电荷,导致亲脂性增加,从而增加亲水性分子的膜渗透性。

吸湿性

低吸湿性是药物的重要特征,因为水分含量增加会显著影响稳定性。在设计药物的盐形式时,需要仔细监测吸湿性。例如,无机酸的盐往往具有较高极性,导致吸湿性增加和微环境pH值降低。这些因素会影响某些药物的稳定性,因为水解速率会随之增加。

盐的水合物

有些盐的形式会结合结晶水,因此属于结晶水合物。API的水合物形式很常见,据估计,如果暴露于有利于水合物形成的条件下,大约三分之一的API可以形成水合物。当API在结晶、冻干、湿法造粒、水性薄膜包衣、喷雾干燥和储存过程中与水接触时,都有可能形成药物水合物。如果水合物暴露在干燥的环境中,它可能会失去结晶水,达到较低的水合状态或无水形式。药物与赋形剂(如淀粉或纤维素)之间的水交换也会影响药品的溶解度和机械性能。药物水合物中的水分子会影响内能、热力学活性、吸湿性、溶解度、溶解速率和稳定性。因此,了解水合物的形式至关重要,以便更好地把握上述这些性质。也就是说,不同盐形成结晶水合物的趋势需要特别关注。

多晶型

多晶型是固体化合物以多种晶型存在的能力,大多数药物分子都表现出结构多晶型,具有不同的化学稳定性。开发药物分子,需要确定稳定的多晶型。同一药物的晶型和非晶形式相比,非晶形式通常不太稳定。例如,非晶形式的青霉素G不如结晶钠盐和钾盐稳定。在药物开发早期了解盐制剂及其与多晶型的相关性,对于最大限度地减少药物开发后期的失败至关重要。

化学稳定性

酸性或碱性抗衡离子可以改变液体剂型微环境的pH值。反过来,pH值的变化会影响API与赋形剂的反应性,并可能导致API的稳定性提高或降低。例如,氨氯地平(amlodipine)是一种游离碱,最初开发选择了马来酸盐。然而,马来酸的存在改变了药品的微环境,导致迈克尔加成形成天冬氨酸衍生物(UK-57269)。但选择对甲苯磺酸盐作为抗衡离子,问题则迎刃而解。

对甲苯磺酸盐为例,说说药物抗衡离子 第4张

图4. 马来酸影响氨氯地平的化学稳定性

溶解度和溶解速率

成盐方法已被广泛用于增加药物溶解度,从而增加溶解速率。盐酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐和富马酸盐是过去20年中用于NMEs的最常见的抗衡离子,而钠、钙和钾仍然是弱酸性药物最常见的抗衡离子。

制备与放大

可流动性:通过成盐产生可结晶性,提高可流动性;抗衡离子腐蚀性:对于饱和水溶液,pH值为2.5或更低的药品的盐通常被认为具有潜在的腐蚀性。如果饱和水溶液的pH值小于或等于4,则应进行腐蚀性测试。与赋形剂的相容性:避免抗衡离子与赋形剂性质冲突而影响药物制备。

递送途径

药物给药途径决定了药物游离形式(酸/碱),或者是否需要合适的盐形式。例如,成盐的注射制剂比例要比口服制剂明显高出很多。口服剂型最常用的阴离子是氯化物、硫酸盐(包括磺酸盐)和马来酸盐;注射制剂最常采用的抗衡离子为氯化物、硫酸盐(包括磺酸盐)和乙酸盐。钠、钾和钙是用于口服和肠外制剂的最受青睐的阳离子。最近,赖氨酸抗衡离子已成为注射剂的热门选择。

控释剂型

当结合到不同的抗衡离子时,API表现出不同的溶解和释放特性。这种特征已被用于设计控释药物形式。例如,通过使用微溶性盐,可以将高溶性药物设计成控释制剂。

毒理学

成盐方法有时可被用于降低母体药物的胃肠道毒性。这些抗衡离子易于代谢和排泄,同时具有最小的毒性问题。例如水杨酸会引起胃肠道出血和相关紊乱,包括溃疡。胆碱是一种重要的抗衡离子,毒性最小。水杨酸胆碱的胃肠道毒性发生率较低,较高剂量下耐受性更好。

药效的发生和终止

基于适应症,一些药物制剂需要在合适的时机起效和终止治疗效果。不同的盐形式可用于改变药物的起效和作用持续时间。

药物相互作用

游离酸/碱形式,或者特定抗衡离子的存在,可以导致某些药物相互作用。

知识产权

仿制药制造商有可能会通过改变抗衡离子形态的方式,将原研药API的不同盐形式带入市场。从原研药制造商的角度来看,使用创新的盐,可以扩大所有权或延长市场独占权。

参考文献:
1. Gupta, D. et al. Salts of Therapeutic Agents: Chemical, Physicochemical, and Biological Considerations. Molecules, 2018, 23, 1719.
2. Bharate, S. S. Recent developments in pharmaceutical salts: FDA approvals from 2015 to 2019. Drug Discovery Today, 2021, 26, 384-398.

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