QM魔法小课堂2—亲电反应中HOMO计算的应用

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亲电反应是有机合成中的一大基础反应类别;

芳香亲电取代是向芳香环系引入官能团的重要方法。


电取代产物预测


我们都学过,芳香环上已有的官能团,会对后续的取代反应产生不同的影响。以最基础的苯环为例(图一),含致活基团(供电子基团,如甲氧基)时我们会主要观察到邻对位被取代的情况;含致钝基团(吸电子基团,如硝基)时则会主要观察到间位被取代的产物;同时也存在虽含致钝基团,但仍会主要观察到邻对位被取代的产物的情况。
QM魔法小课堂2—亲电反应中HOMO计算的应用  第1张


图一. 不同苯环衍生物上亲电取代反应发生的位点


你一般都是用什么方法预测各类底物的亲电取代产物呢?

分析电子效应,空间效应,画共振式,还是计算分速度系数?

对于结构相对简单的分子,你可能还挺胸有成竹的。那么复杂一些,含多种取代基的杂环系统呢?


来,这次我们以最常见的卤代反应为例:

如图二所示,底物A中,卤素更容易上在含氯的哒嗪环还是含甲基的吡唑环上?再看底物B,是稠环,卤代反应又会发生在哪里?底物C,这次倒是可以肯定,卤代反应一定是在咪唑上,那主产物在2位还是3位呢?


QM魔法小课堂2—亲电反应中HOMO计算的应用  第2张


图二. 复杂芳香杂环上可能发生卤化反应的位点


答案似乎不是那么显而易见了?怎么办?


本次QM小课堂给你一些新思路!


小课堂,新思路



在第一节小课堂中,我们提到了前线轨道理论。这里我们再复习一下基本概念。


“在前线轨道理论中,化学反应的发生,是因为两个反应物之间的最高占有轨道HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital)和最低未占轨道LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital) 相互吸引,进而发生电子转移,导致反应发生。”

上一次我们以亲核反应为例,通过计算底物上LUMO lobe的位置,成功预测了亲核反应的位点。举一反三,在亲电反应中,亲电试剂自然是进攻底物上HOMO lobe最大的地方。


这么一想总算有了点头绪,有QM魔法棒那还不容易吗?大手一挥,先把三个底物的HOMO算出来。


QM魔法小课堂2—亲电反应中HOMO计算的应用  第3张


图三. 底物A、B、C 的HOMO示意图

(每张HOMO示意图中,左侧为该分子的轨道能级图,红色标注的为HOMO能级;右侧为HOMO能级下的轨道示意图)


如图三的HOMO示意图可见,底物A中,哒嗪上只有C5’位有HOMO lobe覆盖,并且明显小于C4位上的HOMO lobe,因此可以预判主要得到吡唑环上的卤代产物。底物B中,苯环上的HOMO lobes明显小于稠环上的两个位点,其中C3位上的HOMO lobe有着绝对优势,可以预判得到C3位取代的主产物。



一切都很顺利嘛!直到看到了底物C的HOMO图… C2、C3位都有很明显的HOMO lobes,二者区别不大,所以我们具体会观察到怎样的产物情况呢?是会得到混合物还是单一产物?如果是单一产物,又会发生在哪个位点呢?

接下来,我们还有妙招!
 


除了HOMO,我们还可以计算碳原子的核磁共振图谱,两者结合给出进一步判断。


QM魔法小课堂2—亲电反应中HOMO计算的应用  第4张


图四. I:底物C的HOMO、碳谱化学位移值结合图 II:计算所得碳谱图 III:底物C的氯代反应



结合底物的HOMO以及计算得来的碳谱(图四),我们发现C2 (122.5 ppm)与C3 (111.3 ppm)位移值差距明显,C3位移值更低,故我们预判会观察到C3位被卤代的主产物。这与实际反应情况是完全相符的!

好了,今天的小讲堂就到这里啦!总结一下,在亲电反应中,我们可以通过计算底物的HOMO图,结合13C NMR进一步考量和确认底物上的反应位点。最重要的是,我们可以通过计算,预测从哪个底物出发更有可能得到我们想要的产物!
 


怎样玩转魔法棒,就看你的喽!


小试牛刀



本期结束,我们也有一个小问题供大家课后思考:



在对芳香底物D的溴代反应进行位点预测时,应用我们刚刚学会的思路,首先查看底物的HOMO示意图,可以发现C5位基本没有HOMO lobe,故先排除C5位发生卤代的可能性。C6与C7位的HOMO lobes都很明显;再看13C NMR,C6(117.8 ppm)与C7(120.8 ppm)的化学位移值也很相近;同时,该如何衡量C8位甲基的空间位阻效应呢?反应会发生在哪里呢?


 
我们后续将为你介绍,在这种情况下,更精确的方法预测,敬请期待!
 
温馨小提示:
下一章节我们会介绍静电势能和pKa在量子化学分析中的应用!记得来学习探讨哦!
 


参考文献:

[1] Warren J. Hehre (2003).A Guide to Molecular Mechanics and Quantum Chemical Calculations. Irvine, CA, USA: Wavefunction, Inc.

[2] F.A. Carey & R.J. Sundberg(2007). Advanced Organic Chemistry Part A: Structure and Mechanisms. NewYork, NY, USA: Springer Science+Business Media, LLC. Pg. 771-779

[3] M. Kruszyk, M. Jessing, J.L.Kristensen, M. Jorgensen, J. Org.Chem. 2016, 81, 5128




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