海洋抗癌天然产物Dysideanone B和Dysiherbol A的首次全合成

海洋天然产物因其新颖的化学结构、良好的生物活性和独特的作用机制吸引了众多研究者的兴趣。Dysideanone B（1）和dysiherbol A（2）是由上海交通大学的林厚文课题组从我国南海西沙群岛海域的海绵中分离得到的倍半萜氢醌/醌类海洋天然产物，分别具有新颖的6/6/6/6和6/6/5/6稠合四环骨架，dysideanone B（1）对人宫颈癌细胞系HeLa和人肝癌细胞系HepG2的IC₅₀值分别为7.1 μM和9.4 μM，dysiherbol A（2）对人骨髓瘤细胞系NCI H-929的IC₅₀值为0.58 μM。

南开大学药物化学生物学国家重点实验室鲁照永课题组通过分析dysideanone B（1）和dysiherbol A（2）以及相关天然产物的生源合成途径，采用发散性的策略，简洁高效地实现了dysideanone B（1）和dysiherbol A（2）的首次全合成，并修正了dysiherbol A（2）的原定结构，相关研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

作者通过分析dysideanone B（1）和dysiherbol A（2）以及相关天然产物的结构特征，认为dysideanone B（1）和dysiherbol A（2）可能来源于同家族的天然产物avarol（5）或neoavarol（6）。Avarol（5）或neoavarol（6）脱氢可以得到二烯7，二烯7通过6-endo-trig的方式关环可以得到dysideanone B（1）的6/6/6/6四环核心骨架8，而通过5-exo-trig的方式关环则可以得到dysiherbol A（2）的6/6/5/6四环核心骨架10。

图1. 天然产物Dysideanone B和Dysiherbol A可能的生源合成途径

根据生源合成假说，作者首先进行关环前体20和12的合成。从Wieland–Miescher酮衍生物17出发，选择性地保护非共轭的酮羰基得到酮15，然后利用分子间立体和位点选择性的烷基化反应将酮15与苄溴16连接起来得到三环酮14，紧接着通过亚甲基化反应将三环酮14的羰基转化为环外双键得到二烯19。作者发现，在Wilkinson催化剂条件下，二烯19的选择性氢化反应的d.r.值为1:5，而脱除缩酮之后的二烯22的选择性氢化反应的d.r.值为8:1。

图2. 关环前体20和12的合成

作者随后展开了倍半萜醌dysideanone B（1）的全合成。利用分子内的自由基反应将单烯12转化成具有dysideanone B（1）的6/6/6/6四环骨架的酮24，随后通过Wittig反应和氧化反应将酮24转化为醌26，最后在碱性条件下引入乙氧基就完成了倍半萜醌dysideanone B（1）及其区域异构体27的首次全合成，并且在酸性条件下将dysideanone B（1）转化为了可能的天然产物dysideanone F（9）。

图3. 倍半萜醌Dysideanone B的首次全合成

作者在构建倍半萜氢醌dysiherbol A（2）的6/6/5/6四环骨架时遇到了挑战。分别尝试了含有缩酮的底物20、21和14的Heck反应，均未得到预期的关环产物。作者还发现，酮12在Pd₂(dba)₃作催化剂、SPhos作配体、Et₃N作碱时发生的Heck反应得到了重排产物30，而C8位甲基构型相反的酮23在相同的Heck条件下得到了预期的关环产物31。

表1. 构建dysiherbol A的6/6/5/6四环骨架的尝试

受到酮23发生Heck反应可以得到预期关环产物的启发，作者尝试调整C8位的官能团来构建dysiherbol A（2）的6/6/5/6四环骨架。酮14依次经过还原、引入苄基保护基以及脱除缩酮保护基得到关环前体33，关环前体33可以发生预期的分子内Heck反应，从而构建具有dysiherbol A（2）的6/6/5/6四环骨架的酮34，紧接着同时将酮34中的双键还原、苄基脱除，然后将所得到的醇氧化得到二酮35。作者还发现二酮35也可以由酮14先脱除缩酮保护基、再发生分子内的Heck反应、最后将生成的环内双键还原得到。

图4. 高级中间体二酮35合成

作者最后完成了倍半萜氢醌dysiherbol A（2）的全合成。首先将二酮35中的两个酮羰基转化为环内烯烃得到二烯39，选择性地将二烯39中的一个烯烃立体选择性还原得到单烯13。作者发现单烯13通过Mukaiyama水合只能得到羟基构型相反的醇40，用BBr₃脱除醇40的甲基保护基时，没有得到预期的对苯二酚，而是得到了含有新骨架的副产物42，而42与天然产物dysiherbol A（2）的光学特征全部一致，作者通过42的衍生物43的晶体X-射线衍射确定了dysiherbol A的结构。此外，作者还发现单烯13在BBr₃作用下可以一步得到dysiherbol A（42）。

图5. 倍半萜氢醌Dysiherbol A的首次全合成

南开大学药物化学生物学国家重点实验室鲁照永研究员课题组从Wieland–Miescher酮衍生物17出发，采用发散性的合成策略，简洁高效地完成了具有抗癌活性的海洋天然产物dysideanone B（1）和dysiherbol A（2）的首次全合成，并修正了dysiherbol A（2）的原定结构，dysideanone B（1）中乙氧基的后期引入进一步表明了该基团可能来源于溶剂乙醇。

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，通讯作者是南开大学药物化学生物学国家重点实验室鲁照永研究员，文章的第一作者为药学院博士研究生种传可。

Total Synthesis of Anti-Cancer Meroterpenoids Dysideanone B and Dysiherbol A and Structural Reassignment of Dysiherbol A

Chuanke Chong, Qunlong Zhang, Jia Ke, Haiming Zhang, Xudong Yang, Bingjian Wang, Wei Ding, Zhaoyong Lu

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202100541