sp3 C-H选择性官能化新方法

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在过去的50年里,过渡金属催化的交叉偶联反应给有机合成领域带来了革命性的变化。使用Pd、Ni甚至Fe等金属催化剂的偶联反应可以高效、高选择性的构建C-C键,且具有良好的官能团耐受性,因此在有机合成中被广泛应用。但是传统的偶联反应需要使用金属有机化合物作为亲核试剂,如机硼酸试剂、有机锌试剂和吉拉德试剂等,从而限制了此类反应的应用。

sp3 C-H选择性官能化新方法  第1张

为了改进这一缺陷,直接使用C-H键作为亲核试剂成为了这一领域的前沿热点。 有机分子一般含有大量的sp3碳氢键,如果能在过渡金属催化的交叉偶联反应中使用它们作为潜在的亲核体,这就可以绕过底物活化过程,无疑能在很大程度上简化合成。但是sp3 C-H键的大量存在也带来一个问题,如何保证反应的区域选择性?而目前解决这一问题的方案主要有三种:

1. 引入定位基团

2. 利用分子内的电子效应

3. 利用酶反应的高选择性。


Nativefunctionality in triple catalyticcross-coupling: sp3 C–H bonds as latentnucleophiles. Science. 2016, 352(6291),1304-1308, [doi:10.1126/science.aaf6635]

最近W. C. MacMillan小组在Science上发表文章,其利用分子内的键能和极化性质不同实现了对C-H键区分。光引发、氢原子迁移(HAT,hydrogen atom transfer)和过渡金属催化相结合形成循环是这一策略的亮点。

业界大牛普林斯顿大学化学系教授David W. C. MacMillan这篇文章的设计实验思路可谓精妙至极, 使sp3C-H直接官能团化反应的选择性问题有了一个简便易行的解决方案(下图)。该方案首先选择了一种激发态寿命长的光催化剂(τ =2.3 μs),使之催化HAT催化剂产生叔胺自由基正离子,正离子活化底物α位的富电子C-H键(有机物中的C-H键多为中性或缺电子),使之形成自由基;最终自由基在Ni催化下与另一底物分子形成新的C-C键。其中,HAT正离子活化C-H键的动力学选择性是整个反应的关键。这一思路巧妙利用了不同金属氧化还原电位的微小差别和化合物中不同C-H键键能的差异来推动反应的进行,天才的利用物理化学、无机化学和有机化学原理,实现了便捷的C-H活化。

sp3 C-H选择性官能化新方法  第2张

该文接下来利用以上三循环催化体系,进行底物拓展。

1. 以取代溴苯为底物,吸电子基团和给电子基团取代的底物均得到60%及以上的收率。值得指出的是,以Cl为取代基,该反应同样发生在溴代位,并且有很好的选择性。另外,缺电子的Cl代含N六元杂环也可以得到偶联产物。

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2. 底物胺的拓展:不同保护基的吡咯烷,不同大小环胺(4,5,6,7元环),内酰胺,非环状的胺和脲等结构都可以发生反应,并且有一定的立体选择性。

a、当N邻位有两种不同的C-H键时,反应选择性的发生在取代少的位置上。

b、当环胺被替换为氧杂环或苄基时,O的邻位或苄位同样可发生偶联反应。

c、胺中含羟基和F的取代也都不影响反应的发生。

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在探究HAT催化剂的作用时,还发现另一个有趣的现象:以N-Boc-Pro为底物时,加入HAT催化剂反应得到C-H偶联产物,而不加HAT催化剂时,反应得到了脱羧偶联产物。利用这一原理,可以高效高立体选择性的合成2,5二取代四氢吡咯化合物。

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长期以来,HAT都是获得有机化学自由基中间体的有效途径。然而,在多个位置的C-H键中进行区域选择性夺氢一直非常难以控制。MacMillan团队的这种温和方法利用了一种可调的HAT催化剂,能够基于热力学和键极性表现出可预测的反应模式,有选择性地在有环和无环系统中官能化α-氨基和α-氧基的sp3 C-H键,区域选择性、收率、官能团容忍性都很好。MacMillan团队的这一新的研究成果,为有机合成领域又增添了新的强力工具,必将迎来广泛的应用。


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