化学经纬
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余[5 2 1]环化及其合成应用

chem有机方法26420
新物质合成、新反应开发和机理研究等是有机化学的几个核心领域,其中新反应开发起着桥梁作用。发展新型有机反应一方面能为新化合物合成提供新工具,与此同时也能促进相关的有机反应机理研究。多环骨架存在于许多天然产物当中,因其结构的复杂性(特别是三环、四环体系)导致相关分子合成十分困难。北京大学余志祥教授课题组长期致力于金属催化成环反应及其机理的研究,为化学家合成各种分子提供工具。经过二十年发展,开发了多种新型成环反应,主要包括:①构建八元环的[5+2+1]反应,[7+1]反应,苯并[7+1]反应;②构建七元环的[5+2]反应,[4+2+1]反应,[4+3]反应;③构建六元碳环的[5+1]反应,[3+2+1]反应, [4+2]反应;④构建五元碳环的四种[3+2]反应等。其中Rh催化烯-乙烯基环丙烷(ene-VCP)与一氧化碳的[5+2+1]反应被广泛应用在天然产物的全合成当中,被称为[5+2+1]环化反应



5-8并环骨架


5-8并环骨架广泛存在于各类天然产物分子当中,这些分子结构多样且具有较大学术研究价值,因此吸引了很多全合成工作者们的兴趣。

余[5 2 1]环化及其合成应用 第1张

然而,5-8并环骨架的构建挑战比较大,一般需要多步反应。如Wender等人在Coriolin的全合成中需要七步反应才能构建5-8并环化合物(J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 8, 2523–2525)。因此,开发一步构建5-8并环骨架的反应十分有意义,能简化合成步骤且能探索新的反应机理

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余[5+2+1]环化


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铑催化的烯-乙烯基环丙烷(ene-VCP)与一氧化碳的[5+2+1]环加成反应余志祥教授课题组2007年首次报道(J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 10060−10061)该反应为化学家合成极具挑战性的八元碳环提供了高效的方法。近年来,该[5+2+1]环加成反应反应逐渐得到广泛关注和应用,因而被称为[5+2+1]环化反应

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自该反应被报道以来,目前已被引用180余次,被多个课题组用于合成当中。基于该环加成反应,可以构建其他方法难以实现且广泛存在于天然产物的多环结构。n/5/85/5/55/5/5/56/5/5/5等复杂骨架都可由余[5+2+1]环化反应高效构建

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[5+2+1]环化反应已被多次应用于具有八元碳环骨架的天然产物及三奎烷类天然产物(基于5/8并环的跨环反应)(±)-asterisca-3(15),6-diene(+)-asteriscanolide(±)-pentalenene(+)-hirsutene(±)-1-desoxyhypnophilin(±)-hirsutic acid C等近二十个天然产物分子的全合成。

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基于[5+2+1]环加成反应,三类不同底物和一氧化碳的[7+1]环化反应也被余志祥教授课题组开发出来用于构建八元环骨架(Org. Lett. 2011, 13, 1, 134–137Org. Lett.2023, 25, 49, 8829–8833Chem. - Eur. J. 2015, 21, 4242−4246Acc. Chem. Res.2015, 48, 2288−2296)。

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余[5+2+1]环化反应机理


该反应由于涉及过渡金属催化的多步反应,其机理研究比较困难。余志祥教授课题组对[5+2+1]环加成反应的机理进行了长期研究,最终得出了一个合理的解释。他们认为反应的休眠种包括两个铑中心及一个底物分子,催化物种包含一个铑中心和一个底物分子。而催化物种形成的过程中需要从休眠种中解离出CO,这使得CO分压增大反而会对反应产生一定的抑制(这与[5+2+1]反应过程中使用0.2 atm CO反应效果较佳的实验现象相符合)。研究结果表明Rh催化[5+2+1]环加成反应的催化循环从单核铑物种与底物的配位出发,随后发生氧化加成、烯烃插入和羰基插入,最后通过还原消除得到相应的5/8并环产物J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 2624−2636)。

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余[5+2+1]环化在全合成中的应用


1、(±)-asterisca-3(15),6-diene的全合成

全合成路线如下从商业化的醛出发经三步可以得到余[5+2+1]环化前体烯-乙烯基环丙烷(ene-VCP),随后在Rh催化下得到5-8并环骨架。经羰基保护、双键单羟基化、氧化成酮和脱保护可以的关键二酮中间体,最后经三步反应可以实现(±)-asterisca-3(15),6-diene的全合成(Tetrahedron 200965, 4709– 4713)。

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2、(+)-hirsutene的全合成

全合成路线<一>如下:从商业化的醛出发经三步可以得到siloxy-ene-VCP,随后经余[5+2+1]环化/aldol 串联反应能以62%的收率得到5-5-5并环骨架。最后经酯化、脱氧氢化和Wittig反应实现(+)-hirsutene的快速全合成(J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13, 4421–4430)。

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全合成路线<二>如下:从商业化的醛出发经三步可以得到余[5+2+1]环化前体烯-乙烯基环丙烷(ene-VCP),随后在Rh催化下得到5-8并环骨架。经羰基还原、羟基保护、双键单羟基化和脱保护可以的关键二醇中间体,最后按文献报道的反应可以实现(+)-hirsutene的全合成(Tetrahedron 200965, 4709– 4713)。

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3、(±)-pentalenene的全合成

全合成路线如下:从商业化的醛出发经三步可以得到余[5+2+1]环化前体烯-乙烯基环丙烷(ene-VCP),随后在Rh催化下得到5-8并环骨架。经羰基保护、双键单羟基化、氧化成酮和脱保护可以的关键二酮中间体,二酮中间体经三步反应可以得到二烯中间体,最后经两步文献报道的反应可以得到(±)-pentalenene(Tetrahedron 200965, 4709– 4713)。

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4、(+)-Asteriscanolide的全合成

Asteriscanolide是全合成领域的明星分子, Paul A. Wender、Leo A. Paquette、M. E. Krafft和Marc L. Snapper等多个课题组都参与到其合成当中。通过余[5+2+1]环化可以简化其合成步骤(Chem. Commun.2011, 47, 66596661)。

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5、(±)-1-desoxyhypnophilin的全合成

全合成路线如下:从商业化的醛出发经三步可以得到siloxy-ene-VCP,该前体经余[5+2+1]环化/aldol 串联反应能以62%的收率得到5-5-5并环骨架。随后经Wittig烯化、SeO2烯丙位氧化、Swern氧化和H2O2环氧化反应实现(±)-1-desoxyhypnophilin的全合成(J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13, 4421–4430)。

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6、(±)-hirsuticacid C的全合成

(±)-hirsuticacid C的全合成吸引了Schuda、Ikegami和Banwell等多个课题组的研究兴趣。基于余[5+2+1]环化和Aldol串联反应可以高效构建5-5-5并环核心骨架。随后经Wittig反应、烯丙位羟基化、氧化和消除等步骤能实现(±)-hirsuticacid C的全合成(Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5674– 5676)。

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7、(+)-antrodiellin B、(-)-hypnophilin和(-)-coriolin的集群式全合成

全合成路线如下:从易得的氰出发经四步反应可以得到ene-VCP前体,随后经余[5+2+1]环化能以较高收率得到5-8并环核心骨架。5-8并环化合物经m-CPBA环氧化、Cp2TiCl2促进的跨环反应和PDC氧化可以制备关键化合物1。关键化合物1经脱保护和Wittig烯化可以实现(+)-antrodiellin B的全合成。关键化合物1经Wittig烯化、烯丙位羰基化和消除反应可以得到关键化合物2,关键化合物1可以进一步生成(-)-hypnophilin和(-)-coriolin(Cell Reports Physical Science, 2023, 4, 101302)。

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8、Isohirsut-4-ene的全合成

全合成路线如下:ene-VCP前体经余[5+2+1]环化能以较高收率得到5-8并环核心骨架。随后经羰基环亚甲基化、InCl3促进的跨环反应、LAH酯还原、醇羟基磺酸酯化和LAH脱氧氢化反应可以高效实现Isohirsut-4-ene的全合成,总合成路线仅需六步。

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9、(+)-fusicoauritone、(+)-fusicogigantone A、(+)-fusicogigantone B、(+)-fusicogigantepoxide和(+)-anadensin的集群式全合成

Fusicoccane二萜具有独特的多环5–8–5骨架,是一类结构复杂且具有多种生物活性的萜类天然产物。代表性的二萜类天然产物有fusicoauritone (1), fusicogigantones A and B (2 and 3), fusicogigantepoxide (4),  和anadensin (5)等。南方科技大学徐晶教授课题组利用其课题组发展的电环化氧化反应和北京大学余志祥课题组发展的[5+2+1]反应成功实现了五个Fusicoccane二萜天然产物的集群式全合成。余[5+2+1]环化反应可以高效构建5-8双环骨架,而电环化氧化反应可以快速合成环戊烯酮结构,两个反应互补实现了Fusicoccane二萜的简洁合成。

全合成路线如下图所示:关键反应为 [5+2+1]环化反应氧化Nazarov环化反应。从商业化易得的(S)-柠檬烯((0.1 US $/g))出发经两步可以大量得到1515经格氏试剂加成、消除成烯和羰基烯化三步生成[5+2+1]环化反应前体14, 14经余[5+2+1]环化能高效构建5-8双环骨架得到131311步可以得到氧化Nazarov环化反应前体12,12经两步能高效得到环戊烯酮类产物1111作为关键中间体可以实现五个Fusicoccane二萜的集群式全合成Cell Reports Physical Science2023, 4, 101302)。

余[5 2 1]环化及其合成应用 第18张


【总结】多环骨架广泛存在于天然产物中,然而一步构建多个环系的方法较少。余[5+2+1]环化在构建5-8并环骨架方面表现突出,并且能用于n/5/8、5555和6/5/5/5等复杂环系的构建。余[5+2+1]环化的机理研究比较成熟,适用范围广,已经成功用于十多个天然产物分子的全合成当中。随着余[5+2+1]环化的深入研究和普及,相信会越来越多的被合成化学家所使用


推荐文献:

1、J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 10060−10061 余[5+2+1]环化的首次报道)

2J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 2624−2636 余[5+2+1]环化的反应机理研究)

3、Acc. Chem. Res. 2015, 48, 2288−2296 (余志祥教授课题组的总结性评述)

4、Chem. Rev.2020, 120 (13) , 5910-5953 (Yu-[5+2+1]的首次提出)

5、Cell Reports Physical Science2023, 4, 101302(首篇标题含Yu [5+2+1] cycloaddition的研究论文)

6Nat. Prod. Rep.,2019, 36, 174 (对余[5+2+1]环化的合成应用进行了总结)

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