新型有机膦催化剂的设计合成及催化反应研究

（一）新催化剂的设计与合成——多官能团手性膦催化剂

Rauhut-Currier（RC）反应是在亲核性催化剂的催化下，一个不饱和烯烃的α位与另一个不饱和烯烃的β位之间形成一个新的碳碳键，是一类非常重要的形成碳碳单键反应，但若是两种结构不同的烯烃间的反应，存在反应选择性差的重要问题；另外，反应的不对称研究较少，大多集中于分子内。2015年，黄有教授课题组设计并合成了含有酚羟基、酰胺基的多官能团氨基酸骨架手性膦催化剂，此类催化剂的手性中心来自于简单易得的天然氨基酸，并将其应用于两种不同烯烃间的不对称RC反应中，首次实现了手性膦催化的分子间的不对称交叉RC反应（图1）。这种多官能团手性膦催化剂不但易于合成，而且具有很好的催化效果和非常高的催化效率，能够以1 mol%的催化剂用量实现克级的反应，是该类有机小分子手性膦催化剂催化反应的最小用量（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 1621）。

图1. 手性膦催化的分子间的不对称交叉RC反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在催化剂设计方面，作者将酰胺基、酚羟基以及作为 Lewis 碱的亲核性膦基团共同引入到简单易得的手性氨基酸骨架当中，制备了这种多官能团手性膦催化剂（图2）。这种多官能团共催化的策略能够使得催化体系显示出比单一催化剂更高的催化效果和催化活性。该多官能团催化剂当中的酚羟基和酰胺基作为氢键供体参与到了手性控制过程中，另外两基团也可以作为Brønsted酸提供质子促进 RC 反应当中的质子迁移过程，从而提高催化效率；催化剂与底物之间的空间位阻作用亦是反应手性控制的关键因素。

图2. 多官能团手性膦催化剂的设计及RC反应的手型控制模型。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

（二）新反应模式的发现——手性膦催化的新型Domino连续环化反应

通过Domino反应，可以在一步化学反应中同时构筑多个化学键，或形成多个环系，以期合成具有结构多样性和复杂性的分子。如果有中间产物的生成，则可以避免将中间产物分离和提纯，直接进行下一步反应，所以反应具有高效性。

2016年，黄有教授课题组成功实现了手性膦催化的Domino连续环化反应，从γ-取代联烯酸酯和酮亚胺出发，得到一系列多环化合物，这是首次报道的γ-取代联烯酸酯参与的不对称连续环化反应（图3），进一步丰富了手性膦催化的基于联系酸酯的不对称反应的模式，对以后在其他底物以及天然产物合成方面具有积极意义（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 11591）。

图3. 手性膦催化的基于联烯酸酯的新型Domino连续环化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者提出了该Domino连续环化反应的可能机理，反应是通过手性膦亲核进攻联烯酸酯来得到启动的（图4）。

图4. Domino连续环化反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

（三）有机膦新催化模式的发现——手性膦连续催化的环化反应

近十几年来，随着有机膦催化的蓬勃发展，有机膦催化的环化反应已经成为不同环系、不同种类的碳环或杂环化合物的重要合成手段，并成功应用在了天然产物的合成中。在这些报道中，有机膦作为催化剂都只参与了单一的催化循环过程。2019年，黄有教授课题组首次发现了膦连续催化的新策略，膦作为催化剂参与了前后两次催化循环，即催化—再催化的过程，并且β'乙酰氧基取代联烯酸酯首次作为 C2 合成子参与新的环化反应，环化产物含有一个端炔取代的全碳季碳手性中心，这是在膦催化的反应中，首次将底物中的联烯片段，转化为产物中的炔基片段（图5）（Org. Lett., 2019, 21, 1407）。此外，黄有教授课题组利用该连续催化策略，还实现了色满类化合物的合成（Org. Lett., 2019, 21, 908）。

图5. 手性膦连续催化的基于联烯酸酯的环化反应。图片来源：Org. Lett.

作者提出了连续催化的可能机理（图6），反应过程中生成了关键的烯炔中间体4，作者利用一系列的对比试验来验证该反应机理（例如分离并表征烯炔中间体4，图14）。

图6. 有机膦连续催化的反应机理。图片来源：Org. Lett.

（四）新型联烯酸酯底物的设计与应用：膦催化的γ-烯基联烯酸酯的远程1,7-加成反应

2020年，黄有教授课题组在联烯酸酯的γ-碳位引入了乙烯基取代基，设计合成了γ-烯基联烯酸酯，通过延长联烯中间体的π电子共轭体系，将反应位点延伸至远程的ε-碳，首次实现了远程1,7-加成反应（图7）（ACS Catal., 2020, 10, 3541）。

图7. γ-烯基联烯酸酯的设计合成。图片来源：ACS Catal.

通过筛选合适的前亲核试剂，设计新的消旋的双官能团骨架催化剂，实现了联烯酸酯的远程1,7-加成反应，得到了全反式1,3-双烯化合物，实现了联烯酸酯ε-碳位点的反应，从而打破了联烯酸酯原有反应模式的局限。当使用含有两个α-氢的亲核试剂时，反应能以中等到好的收率得到含有季碳的四烯化合物，弥补了该类化合物传统合成方法中的不足。最后，作者通过合适的手性催化剂，实现了不对称的远程1,7-加成反应（图8）。

图8. 有机膦催化的γ-烯基联烯酸酯的远程1,7-加成反应。图片来源：ACS Catal.

在随后的报道中，作者通过设计合成几种新的反应底物，进一步实现了这种γ-烯基联烯酸酯的几类不同的Domino连续环化反应（Chem. Commun., 2019, 55, 14011; Org. Lett., 2020, 22, 433）。这些报道说明，通过新的联烯酸酯底物设计，可以进一步发现新的反应位点，发展新的膦催化反应模式，为有机合成提供新的合成平台。

（五）硫叶立德化学——炔丙基锍盐的新反应位点的发现

除了有机膦化学，黄有教授课题组还致力于新型硫叶立德的反应开发与应用。硫叶立德最初作为亚甲基转移试剂，被广泛应用于合成环氧乙烷、吖啶及环丙烷等三元环骨架化合物，但是关于它在其它类型的反应中的应用报道相对较少。随着有机合成化学的不断发展，硫叶立德参与的Domino环化反应被用于合成更加复杂的单环和多元并环化合物。

黄有教授课题组在先期发展的硫叶立德连续环化反应的基础上，2020年利用炔丙基锍盐与2-羟基色烯反应，通过对溶剂的改变，分别实现了[4+2]/[4+2]和[4+2]/[4+1] Domino连续环化反应，从而高效合成含硫苯并双氧杂桥环与二氢呋喃色烯化合物，发展了炔丙基锍盐的γ位参与构筑碳碳键的首例报道，进一步拓展了硫叶立德的新型反应模式（图9）（Org. Lett., 2020, 22, 5941）。

图9. 硫叶立德与2-羟基色烯的多样性Domino环化反应。图片来源：Org. Lett.