一锅反应,淬灭方式不同,产物也不同

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有机反应后处理可以说是每个反应的必经步骤。简单反应的后处理比如浓缩、过滤、萃取为的是从复杂反应体系中获得产物粗品。稍微复杂一点的后处理恐怕就是要先淬灭反应,再提取粗品。最常用的淬灭方式可能就是水淬灭了,比如向反应体系中滴加水或将反应液倾倒进水中等操作都是水淬灭反应。一般来说,淬灭方法会影响产率不会影响产物类型。但是,世界之大无奇不有,捷克查理大学Petr Matouš等人做反应时发现,同样是水淬灭,淬灭方式不同会生成两种产物。他们把这个有趣的实验结果近期发表在有机化学权威期刊The Journal of Organic Chemistry


这是一篇非常典型的基于意外发现的研究论文。作者本来要做的工作是合成双异喹啉配体4,如下图所示。当处理第一步反应时就发现了意外结果。

一锅反应,淬灭方式不同,产物也不同  第1张

图片来源:J. Org. Chem.


最初在进行500 mg规模的化合物2b制备时,作者将水滴加进反应体系完成反应淬灭(原文方法A),此时2b为主产物。在进行20 g规模的大量制备时,作者将反应液缓慢倾倒进水中进行反应淬灭(原文方法B),此时意外发现化合物5b却成为了主产物。并且对于芳环取代基不同的化合物也具有同样现象。这就说明这个现象绝非单一化合物的偶然现象。

一锅反应,淬灭方式不同,产物也不同  第2张

图片来源:J. Org. Chem.


作者对此现象给出了一个他们猜测的机理。如下图所示,他们认为当把反应液倒入水中时,化合物9在质子存在下生成中间体10,最终得到化合物5成为主产物。当把水滴加到反应体系中,化合物9则会更多的转化成化合物8,最终得到化合物2为主的产物。

一锅反应,淬灭方式不同,产物也不同  第3张

图片来源:J. Org. Chem.


为验证上述猜测,作者又进行了一系列的实验,分别用水或氯化铵溶液按照两种不同淬灭方法处理反应,得到的产物比例情况跟猜测相符。


一锅反应,淬灭方式不同,产物也不同  第4张

图片来源:J. Org. Chem.


作者的研究并没有止步于此。毕竟人家还是有主业要做的,也就是想得到目标化合物3。于是,他们对副产物5进行了研究,希望它能继续反应得到2或者3。结果也是不负所托,不同取代基结构的化合物5可以通过两种不同的途径反应生成化合物3,其转化方式和反应机理如下图所示。

一锅反应,淬灭方式不同,产物也不同  第5张

图片来源:J. Org. Chem.


本君觉得这篇文章还是很有一些地方值得借鉴的,其中最重要的一点就是做实验真不能想当然。以本君亲身经历过的项目经验来看,确实也遇到过后处理方式影响产物结构的例子。比如调pH值的时候,直接调到中性得到的产物跟加酸过多然后中和到中性得到的产物不一样。至于这篇文章报道的加水淬灭方式影响产物结构的问题,本君也是第一次见。只能说,我们的认知是有限的,刷新认知的事情却是无限的。想说的另外一个值得注意的地方就是他们发现这个现象的起因。他们在进行0.5 g到20 g放大过程时并没有严格按照小试操作去执行,操作方式的改变影响了产物结构。也正是对这个现象的深入思考研究,没有轻言放弃,才成就了这篇JOC文章。这里有两点启示,一是放大反应并非体积扩大这么简单,就算严格按照小试条件操作都不一定能成功,更别说改变条件了;二是意外结果不可怕,深入研究,挖掘机理,搞不好会有新的发现。


Reaction Outcome Critically Dependent on the Method of Workup: An Example from the Synthesis of 1-Isoquinolones

Petr Matouš*, Michal Májek, Ondřej Kysilka, Jiří Kuneš, Jana Maříková, Aleš Růžička, Milan Pour*, and Pavel Kočovský*

J. Org. Chem.202186, 8078–8088, DOI: 10.1021/acs.joc.1c00561


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