吡啶C-4位区域选择性烷基化

近日，美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute, TSRI）的Phil S. Baran教授团队发展了一种简单实用的吡啶C-4位烷基化方法。具体而言，在无酸条件下，利用马来酸酯衍生物为吡啶封闭基团，促使吡啶C-4位的Minisi型脱羧烷基化得以精准控制，从而构建了一系列4-烷基吡啶类化合物（图1C）。该方法不仅可以兼容各种不同的吡啶和羧酸烷基供体，而且操作简单、成本较低。相关成果发表在预印本平台ChemRxiv 上。

图1. 4-烷基吡啶的合成方法。图片来源：ChemRxiv

首先，作者以廉价易得、安装和脱除简单、稳定性好、易处理等标准筛选了吡啶N原子上的封闭基团（Blocking Group, BG）。如图2所示，作者尝试了大量的BGs，但是大部分都以失败告终，其失败的原因有两点：1）在Minisci 反应条件下，封闭基团 (BG1、2、4、6) 不能很好地安装，反应性差；2）BG基团难以与吡啶形成稳定的BG加合物。经过一系列筛选后，作者发现BG10能够满足所有条件，是最理想的封闭基团。也就是说，从廉价易得的吡啶和马来酸出发，经两步转化便能得到吡啶鎓6a，其结构由X-射线晶体学证实，并含有磺酸乙酯作为抗衡阴离子，目前已经由Sigma-Aldrich商业化。

图2. 封闭基团的筛选。图片来源：ChemRxiv

随后，作者利用马来酸酯衍生物为吡啶封闭基团，考查了吡啶C-4位Minisi型脱羧烷基化反应的适应性和实用性（图3）。对于三类羧酸烷基供体（如伯羧酸、仲羧酸、叔羧酸）而言，均可以很好地兼容该反应，并且可以耐受多种官能团（如卤素、三氟甲基、酯基、羰基、环丙烷、环丁烷、环己烷、金刚烷、1,3-双环[1.1.1]戊烷等）。此外，当在吡啶的C-3位引入取代基（如甲基、卤素、苯基等）时，也能以中等的收率获得相应的烷基吡啶化合物（34-41）。值得注意的是，吡啶8、12、27和28能以克级规模制备，并且收率没有明显降低。对于吡啶化合物（12、15、18、23、25）而言，传统的合成方法往往存在合成路线较长、试剂昂贵、预先官能团化等众多缺点，相比之下，Minisi型脱羧烷基化反应可以直接构建4-烷基吡啶类化合物，具有操作简单、成本较低等优点。

图3. 底物筛选。图片来源：ChemRxiv

从传统意义上来讲，2,4-双官能团化吡啶类化合物通常是在最后使用 Minisci反应来制备的，以此获得更多区域选择性结果。相比之下，本文发展的Minisi型脱羧烷基化反应则提供了新的契机，将传统方法次序反转成为可能。为此，作者进一步考察了Minisi型脱羧烷基化反应在2, 4-二官能团化吡啶体系合成中的应用。如图4A所示，利用Minisi型脱羧烷基化获得4-烷基吡啶类化合物8，再经C-2位选择性官能团化（如氨基甲酰化、氰化和酰胺化）便可构建不同种类的2, 4-双官能团化吡啶类化合物（42-49）。其次，作者还应用该方法对抗真菌剂候选物54中间体的合成进行了探索，以最简便、廉价的方式获得了54（图4B），而先前的方法则需要多步合成。最后，吡啶 26可以通过简单的分离方法纯化，进一步证明了该方法在医药和工艺方案中的实用性（图4C）。

图4. 适应性考察。图片来源：ChemRxiv

总结

Baran教授团队在无酸条件下，利用马来酸酯衍生物为吡啶封闭基团，促使吡啶C-4位的Minisi型脱羧烷基化得以精准控制，从而构建了一系列4-烷基吡啶类化合物。该方法不仅操作简单、成本低廉、环境友好，而且为逆向合成逻辑打开了一个新的维度——早期阶段Minisci反应的转化。

ChemRxiv, 2021, DOI: 10.26434/chemrxiv.14650131.v2