吡啶C-4位区域选择性烷基化

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4-烷基吡啶是一种重要的有机合成中间体,广泛应用于医药、农药、香料以及精细化工产品的合成。迄今为止,化学家已经开发出多种方法来制备4-烷基吡啶,如交叉偶联、Minisci反应、C-H键官能团化等(图1)。然而,这些方法存在步骤复杂、成本过高、反应位点多、选择性不好等问题。在过去的十年里,化学家们尝试通过未官能团化的起始材料来解决C-2位与C-4位的选择性问题(图1B),其中大多数基于吡啶氮原子以瞬态或共价连接的物质来阻断竞争性C-2位点,从而获得4-烷基吡啶。例如,(1)Nakao课题组利用Ni/Lewis酸协同催化的策略实现了吡啶的C-4位烷基化(J. Am. Chem. Soc., 2010132, 13666),但是偶联体仅限于烯烃且反应必须在手套箱中进行;(2)默克公司的Fier小组设计并合成了一种温和的肟基吡啶鎓物种,成功地实现了吡啶的C-4位烷基化(J. Am. Chem. Soc., 2017139, 9499),但是仅限于碳亲核试剂;3)Hong课题组在可见光照射下,以N-磺酰基氨基吡啶鎓物种为双功能试剂,利用自由基加成合成了4-烷基吡啶(Nat. Commun., 201910, 4117),但是保护基需要三步才能合成。因此,迫切需要开发新方法来制备4-烷基吡啶化合物。


近日,美国斯克利普斯研究所(The Scripps Research Institute, TSRI)的Phil S. Baran教授团队发展了一种简单实用的吡啶C-4位烷基化方法。具体而言,在无酸条件下,利用马来酸酯衍生物为吡啶封闭基团,促使吡啶C-4位的Minisi型脱羧烷基化得以精准控制,从而构建了一系列4-烷基吡啶类化合物(图1C)。该方法不仅可以兼容各种不同的吡啶和羧酸烷基供体,而且操作简单、成本较低。相关成果发表在预印本平台ChemRxiv 上。

吡啶C-4位区域选择性烷基化   第1张

图1. 4-烷基吡啶的合成方法。图片来源:ChemRxiv


首先,作者以廉价易得、安装和脱除简单、稳定性好、易处理等标准筛选了吡啶N原子上的封闭基团(Blocking Group, BG)。如图2所示,作者尝试了大量的BGs,但是大部分都以失败告终,其失败的原因有两点:1)在Minisci 反应条件下,封闭基团 (BG1、2、4、6) 不能很好地安装,反应性差;2)BG基团难以与吡啶形成稳定的BG加合物。经过一系列筛选后,作者发现BG10能够满足所有条件,是最理想的封闭基团。也就是说,从廉价易得的吡啶和马来酸出发,经两步转化便能得到吡啶鎓6a,其结构由X-射线晶体学证实,并含有磺酸乙酯作为抗衡阴离子,目前已经由Sigma-Aldrich商业化。

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图2. 封闭基团的筛选。图片来源:ChemRxiv


随后,作者利用马来酸酯衍生物为吡啶封闭基团,考查了吡啶C-4位Minisi型脱羧烷基化反应的适应性和实用性(图3)。对于三类羧酸烷基供体(如伯羧酸、仲羧酸、叔羧酸)而言,均可以很好地兼容该反应,并且可以耐受多种官能团(如卤素、三氟甲基、酯基、羰基、环丙烷、环丁烷、环己烷、金刚烷、1,3-双环[1.1.1]戊烷等)。此外,当在吡啶的C-3位引入取代基(如甲基、卤素、苯基等)时,也能以中等的收率获得相应的烷基吡啶化合物(34-41)。值得注意的是,吡啶8、12、2728能以克级规模制备,并且收率没有明显降低。对于吡啶化合物(12、15、18、23、25)而言,传统的合成方法往往存在合成路线较长、试剂昂贵、预先官能团化等众多缺点,相比之下,Minisi型脱羧烷基化反应可以直接构建4-烷基吡啶类化合物,具有操作简单、成本较低等优点。

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图3. 底物筛选。图片来源:ChemRxiv


从传统意义上来讲,2,4-双官能团化吡啶类化合物通常是在最后使用 Minisci反应来制备的,以此获得更多区域选择性结果。相比之下,本文发展的Minisi型脱羧烷基化反应则提供了新的契机,将传统方法次序反转成为可能。为此,作者进一步考察了Minisi型脱羧烷基化反应在2, 4-二官能团化吡啶体系合成中的应用。如图4A所示,利用Minisi型脱羧烷基化获得4-烷基吡啶类化合物8,再经C-2位选择性官能团化(如氨基甲酰化、氰化和酰胺化)便可构建不同种类的2, 4-双官能团化吡啶类化合物(42-49)。其次,作者还应用该方法对抗真菌剂候选物54中间体的合成进行了探索,以最简便、廉价的方式获得了54(图4B),而先前的方法则需要多步合成。最后,吡啶 26可以通过简单的分离方法纯化,进一步证明了该方法在医药和工艺方案中的实用性(图4C)。

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图4. 适应性考察。图片来源:ChemRxiv


总结


Baran教授团队在无酸条件下,利用马来酸酯衍生物为吡啶封闭基团,促使吡啶C-4位的Minisi型脱羧烷基化得以精准控制,从而构建了一系列4-烷基吡啶类化合物。该方法不仅操作简单、成本低廉、环境友好,而且为逆向合成逻辑打开了一个新的维度——早期阶段Minisci反应的转化。

ChemRxiv2021, DOI: 10.26434/chemrxiv.14650131.v2

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