钯催化羰基化反应构建三氟甲基化内酰胺

内酰胺，有机化合物中的一种常见环状结构，分子中内酰胺所成的环一般是四至七元环。内酰胺环对维持某一些化合物的抗菌活性至关重要。日常生活中，常见的β-内酰胺类抗生素就是典型的代表，这类抗生素起作用就是在于化合物具有的β-内酰胺环结构。作为最重要的一类抗生素，β-内酰胺化合物在药物化学中起着关键作用。然而，这类化合物存在合成路径复杂、原料来源不便、反应条件苛刻等缺点，限制了这类化合物的药物研究价值。  

针对这一问题，西安工程大学李扬课题组联合德国莱布尼茨催化研究所Matthias Beller院士利用具有 Ruphos 配体的先进钯催化剂系统进行选择性环氨基羰基化以高产率提供多种氟化 β-内酰胺，报告了一种从氟化烯烃、苯胺和 CO 合成 α-（三氟甲基）-β-内酰胺和相关产品的新型一步法反应，相关成果发表在Chem. Sci.（DOI：10.1039/D1SC02212A）。  

首先，作者对各种各样的2-溴代三氟丙烯进行了a-三氟甲基化实验，发现几乎所有的苯胺类底物都具备良好的适应性和官能团容忍性；同时，作者也对其他全氟烷基取代的三氟丙烯进行了环化实验，结果证实：这些2位具有全氟烷基链的三氟丙烯也可以很好地转化为相应的内酰胺化合物；最后，作者将这一方法应用到部分具有生物活性分子的衍生化实验中，结果发现：它们也很好地在标准条件下转化为相应的三氟甲基化内酰胺衍生物，这一结果对于后续这些活性分子的药物实验提供了全新的研究思路和三氟甲基化策略。

 

典型内酰胺活性分子代表及其合成策略  

（图片来源：Chem. Sci.）  

 

 

（图片来源：Chem. Sci.）  

总结：  

作者开发了一种通用且方便的钯催化 2-全氟烷基-2-卤代烯烃的环氨基羰基化反应。通过这一新颖的反应，可以从市售的含氟烯烃和苯胺一步合成α-CF₃-以及相关的全氟代烷基取代的内酰胺。包含 Ru-Phos 配体的钯催化剂体系允许以良好到高产率选择性制备各种有趣的功能化合成构建块。