三氟甲基炔烃类合成砌块的反应研究进展

chem化学亮点2021-08-045.4W+

三氟甲基炔烃类化合物在有机氟化学中是一类结构简单且高效的合成砌块。由于此类合成砌块存在碳碳三键的结构，使其具有炔烃的的反应性质。本文主要介绍了含三氟甲基的内炔、含三氟甲基的烯炔、含三氟甲基的炔酮以及含三氟甲基的炔醇参与的三氟甲基化合物构建的反应研究（Figure 1）。

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Figure 1 三氟甲基炔烃类合成砌块

1、三氟甲基内炔

早期合成三氟甲基内炔的方法主要是：Hiyama小组以商业易得的芳香醛为底物与1,1,1-三氟-2,2,2-三氯-丙烷在锌粉的作用下，得到三氟甲基取代的烯烃。随后在叔丁醇钠作用下，三氟甲基取代的烯烃即可转化为三氟甲基内炔；或是Yoneda小组通过钯催化下三氟甲基乙炔与碘代烃的交叉偶联反应，制备得到了一系列不同取代基的三氟甲基内炔[1]（Scheme 1）。

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Scheme 1早期三氟甲基内炔的合成方法

由于三氟甲基内炔化合物可以简便且高效地构建三氟甲基化合物。因此，有机化学家开发了更为高效的合成方法[2]（Scheme 2）。关于三氟甲基内炔的早期反应研究主要是金属-氢的加成，碳-金属的加成和金属-金属的加成。同时，所得到的的金属加成的烯烃可以通过偶联反应转化为其他类型的三氟甲基化合物[3]（Scheme 3）。

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Scheme 2 构筑三氟甲基内炔的新方法

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Scheme 3 三氟甲基内炔的金属加成反应

三氟甲基内炔除了能与金属试剂发生加成，也可发生氧杂或者氮杂的加成反应，合成含有三氟甲基的烯酯或烯胺类化合物。Itoh, T.小组报道了钌催化下，三氟甲基内炔与羧酸化合物的氧杂Michael反应，合成了三氟甲基烯酯类化合物，反应具有较高的区域选择性和良好的立体选择性等特点[4]（Scheme 4a）；Nenajdenko, V. G.小组报道了在氢氧化钾的作用下，咪唑衍生物与三氟甲基内炔的氮杂Michael反应，以较高收率得到了高选择性的加成产物[5]（Scheme 4b）。

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Scheme 4 三氟甲基内炔的N/O加成反应

同时，含三氟甲基的内炔也可构筑合成含三氟甲基的碳环和杂环的衍生物。而且含有三氟甲基苯的药物分子具有独特的药物活性[6]。Konno, T.小组以水合的三氯化铑作为催化剂，三氟甲基内炔通过[2+2+2]环加成反应得到了三氟甲基取代的芳基类衍生物[7]（Scheme 5a）。2011年，Itoh, T.小组利用本组开发的铑催化剂，通过[2+2+2]环加成反应以高区域选择性合成了非对称结构的三氟甲基苯类化合物。同时，作者合成了反应的有效中间体，验证了反应过程中的关键步骤[8]（Scheme 5b）。

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Scheme 5 三氟甲基内炔构建三氟甲基苯的反应

除了三氟甲基内炔被用于构筑碳环的反应以外，含三氟甲基的内炔也可实现含三氟甲基的杂环化合物的构建[9]（Scheme 6）。Konno, T.小组报道了Pd(0)催化下三氟甲基内炔与邻碘苯甲醛衍生的亚胺的环化反应，以较高的区域选择性合成了三氟甲基的异喹啉化合物[10]。同时，三氟甲基内炔也可在铑催化下，实现了三氟甲基内炔与乙酰基保护的苯胺的氧化偶联反应并以良好的收率得到三氟甲基取代的吲哚类化合物。该反应具官能团耐受性好和区域选择性高等特点[11]。含三氟甲基的内炔通过脱氟反应得到非氟的杂环化合物。2018年，张兴国小组报道了三氟甲基内炔在一价铜盐的作用下，通过脱氟/环化反应以良好的收率得到非氟取代的硫酮化合物[12]（Scheme 7）。

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Scheme 6 三氟甲基内炔用于构建三氟甲基杂环的反应

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Scheme 7 三氟甲基内炔的脱氟化反应

2、2-三氟甲基1,3-共轭烯炔

共轭的烯炔化合物，因其具有烯烃和炔烃的反应特性，在有机合成反应中常被应用于构筑复杂结构化合物的前体[13]（Figure 2）。

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Figure 2 烯炔的反应位点

2-三氟甲基-1,3-共轭烯炔不仅具有共轭烯炔的反应活性，而且由于其结构中连有三氟甲基基团可使1,3-共轭烯炔的反应活性增强。目前，关于2-三氟甲基-1,3-共轭烯炔的主要研究是选择性硼氢化反应。曹松小组以不同的一价铜盐为催化剂和氮配体或者膦配体的组合实现了共轭烯炔的1,2-和1,4-位的选择性硼氢化反应研究[14]（Scheme 8a）。同时，宋秋玲小组利用三氟甲磺酸铜实现了共轭烯炔的1,3-和1,4-双硼氢化反应，反应具有底物适用范围广，反应条件温和等特点。作者结合理论计算解释反应中所涉及的关键步骤[15]（Scheme 8b）。

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Scheme 8 三氟甲基烯炔的硼氢化反应研究

有机化学家除了研究了烯炔化合物的硼氢化反应，也将2-三氟甲基-1,3-共轭烯炔用于碳环以及碳杂环的构建中[16]（Scheme 9）。2017年王家海小组利用三氟甲基烯炔中的C=C双键，实现了其与硫叶立德的[2+1]环加成反应。合成了具有三氟甲基的多官能团的环丙烷类衍生物。反应具有官能团耐受性好等特点，且得到环丙烷化的产物可转化为具有潜在生物活性的分子[17]。华侨大学的宋秋玲小组以氟利昂为二氟甲基源，实现了2-三氟甲基-1,3-共轭烯炔的串联环化/硫醇化/二氟甲硫基化反应，得到含氟取代的五元硫/硒环[18]。

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Scheme 9 三氟甲基烯炔的构建碳环以及杂环反应的研究

3、三氟甲基炔醇和三氟甲基炔酮

因其结构中含有炔基和羟基官能团，三氟甲基炔醇可转换其他含有三氟甲基的化合物。中科院上海有机所的卿凤翎小组报道了三氟甲基炔醇在碘化钠作用下，生成碘代的三氟甲基烯烃通过钯催化下的Sonogashira反应合成了一系列三氟甲基取代的烯炔。且三氟甲基取代的烯炔也可进一步转化为含有三氟乙基的呋喃衍生物[19]。同时，三氟甲基炔醇转换三氟甲基联烯化合物的反应也是研究火热的[20]。其也可在Lewis酸或者有机膦试剂的作用下转换为三氟甲基查尔酮类化合物[21]（Scheme 10）。

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Scheme 10 三氟甲基炔醇的转化反应

三氟甲基炔醇也可被用于三氟甲基碳环或者杂环化合物的构建。Vasilyev,A. V.报道了HUSYzeolite CBV-720为催化剂，三氟甲基炔醇与芳烃合成了三氟甲基取代的茚类化合物，并通过理论计算验证了反应中间体的稳定性[22]。因三氟甲基炔醇可在Lewis酸的作用下转化为联烯化合物[23]。2017年，温州大学张兴国小组实现了三氟甲基炔醇在三氯化铁的作用下经历联烯中间体，与硫自由基结合并合成了三氟甲基取代的苯并噻吩[24]（Scheme 11）。

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Scheme 11 三氟甲基炔醇的成环反应

三氟甲基炔酮类化合物因其结构中既具有炔烃的反应活性，也具有酮的反应性质，故被广泛用于含氟杂环化合物的构建。俄罗斯的Nenajdenko, V. G.小组实现了三氟甲基炔酮在不同溶剂作用下，选择性地合成了不同位置取代的三氟甲基吡唑[25]。同时，Hsieh, M.-T.小组利用溶剂和过渡金属两种不同的方式选择性地合成了三氟甲基在吡唑不同位置的衍生物[26]（Scheme 12）。

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Scheme 12 三氟甲基炔酮构建三氟甲基吡唑的研究方法

相比较于他人，俄罗斯的Nenajdenko, V. G.对三氟甲基炔酮进行了较为全面的研究。实现了三氟甲基炔酮在不同三氟甲基的杂环化合物的构建反应研究[27]。同时，胡雨来课题小组利用炔酮通过Bohlmann-Rahtz实现了氟代吡啶化合物的构建[28]，进一步扩大了三氟甲基炔酮在有机合成中的应用（Scheme13）。

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Scheme 13 三氟甲基炔酮构建其他三氟甲基杂环化合物

同时，含三氟甲基的炔酮衍生物可发生脱氟反应。实现了非氟的杂环和联炔类化合物的构建。如，俄罗斯的Nenajdenko, V. G.利用三氟甲基炔酮和喹啉在水中反应得到的中间体。其在氢氧化钠的作用下转化为非氟的2-芳基取代的喹啉化合物[29]（Scheme 14a）。2019年，河南大学张光武小组在温和的反应条件下，是三氟甲基炔酮化合物脱去三氟乙酰基并构建了非氟的联炔化合物。反应过程中，只有氟取代的炔酮能以较高收率得到相应产物[30]（Scheme 14b）。

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