糖基三氟乙酰亚胺酯给体

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Schmidt糖苷化反应在整个糖化学的发展史上,是具有里程碑意义的一个反应。基于Sinaÿ的工作,R.R. Schmidt教授于1980年报道了三氯亚胺酯在糖化学中的应用[1]。其制备方便,由异头位羟基裸露的糖与三氯乙腈在DBUK2CO3Cs2CO3等碱的作用下即可制得;普适性强,且只需催化量的TMSOTfBF3·OEt2TfOHLewis酸作促进剂(图1)。

但是,Schmidt方法也存在一些弱点。Schmidt糖苷化反应的离去基团三氯乙酰胺有一定的亲核性,当受体的亲核性较弱时,发生三氯乙酰胺的糖苷化副反应(图2)。另一方面,Schmidt给体不能应用在一些糖基上,特别是酮糖(如唾液酸和果糖)和某些脱氧糖。原因是Schmidt给体的制备是个可逆反应,若制备的给体太活泼,有可能发生氮氧重排,或发生β-H消除,而不能获得给体

糖基三氟乙酰亚胺酯给体  第1张

1  Schmidt给体的制备

糖基三氟乙酰亚胺酯给体  第2张

2  Schmidt糖苷化方法的缺陷


糖基三氟乙酰亚胺酯给体  第3张

3  糖基三氟乙酰亚胺酯给体的制备

        2001年,上海有机所俞飚课题组为解决上述Schmidt给体的不足,创造性的发展出N-苯基三氟乙酰亚胺酯给体(PTFAI)(图32。他们在亚胺的N原子上引入芳基,以减弱离去基团的亲核性,并使制备反应成为不可逆的反应;此外,将三氯甲基改为拉电子能力更强的三氟甲基,以补偿N芳基取代导致的离去活性的降低。这样的改进克服了Schmidt糖苷化反应中存在的问题,而且,由于糖基给体稳定性的增加,使该方法在各类特殊复杂糖类的合成以及固相合成等前沿领域中获得成功应用

糖基三氟乙酰亚胺酯给体的应用

    连接在天门冬酰胺的γ酰胺基上的N-糖苷在蛋白的各类生物活性上发挥了重要的作用。然而由于酰胺的弱亲核性,直接N-糖苷化面临较大的困难。以Schmidt糖苷化方法为例,离去基团三氯乙酰胺直接参与竞争,得到的是氮氧重排副产物。以往构建这类特殊的N-糖苷键,采用的是糖胺与天门冬氨酸的直接酰胺化,这样难以避免N-糖苷的异构化现象(β-糖苷异构成α-糖苷)。而新发展的N-苯基三氟乙酰亚胺酯给体(PTFAI),因离去基团的亲核性较弱,可以成功的合成各类酰胺上的N-糖苷键(图43。同样的,在构建羟肟酸的O-糖苷键上,N-苯基三氟乙酰亚胺酯给体(PTFAI)相比于其它给体具有明显的优势(图54

糖基三氟乙酰亚胺酯给体  第4张

4  酰胺的直接N-糖苷化

糖基三氟乙酰亚胺酯给体  第5张

5  羟肟酸的直接O-糖苷化

    唾液酸糖苷化,即构建2-α-酮苷键,一直是糖化学研究中的难点之一。羧基的吸电子效应不利于氧鎓离子中间体的生成,从而抑制了糖苷化反应的发生3位取代基没有邻基参与效应,无法保障α立体选择性,反应大多数情况下得到的是热力学稳定,非天然的β-酮苷键。然而,N-苯基三氟乙酰亚胺酯给体(PTFAI)在神经节苷脂GM3全合成中发挥了重要的作用,PTFAI唾液酸给体9与甘露糖受体10TMSOTf的促进下以73%的收率合成唾液酸-2-α-酮糖苷键115。神经节苷脂GM3中其它的糖苷键亦在N-苯基三氟乙酰亚胺酯给体下完成(图6)。

糖基三氟乙酰亚胺酯给体  第6张

6  PTFAI给体在神经节苷脂GM3全合成中的应用

    糖化学上另外一个难点是脱氧糖的合成。困难在于,其对应的给体不稳定;生成的糖苷键对酸极为敏感;立体选择性较难控制。因此,脱氧糖的糖苷键形成需要在温和的反应条件下进行。大环内酯类抗生素Mangrolide A 的合成中,对于其中的β-二糖砌块20,作者尝试各类给体(Schmidt给体,硫苷,氟苷,磷酸酯给体)都未成功,只N-苯基三氟乙酰亚胺酯给体(PTFAI18可以有效的构筑脱氧β-二糖(图7)。大环内酯受体22与脱氧二糖的连接也需要借助N-苯基三氟乙酰亚胺酯给体(PTFAI21,最终完成Mangrolide A的全合成6

糖基三氟乙酰亚胺酯给体  第7张

7  PTFAI给体在脱氧糖苷键合成中的应用

        N-苯基三氟乙酰亚胺酯给体稳定性的增加以及多样化的活化方法,在固相合成中表现出明显的优势,得到了广泛的应用。经过连续四步的糖苷化,近乎定量的产率合成五糖28(图87

糖基三氟乙酰亚胺酯给体  第8张

参考文献:

1.       (a) Schmidt, R. R.; Michel, J. Angew.Chem. Int. Ed. 1980, 19, 731; (b) Schmidt, R. R.; Michel, J.;Roos, M. Liebigs. Ann. Chem. 1984, 1343; (c) Schmidt, R. R.; Michel,J. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 821; (d) Schmidt, R. R. Angew.Chem. Int. Ed. 1986, 25, 212; (e) Schmidt, R. R.; Garden, H.;Jatzeke, H. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 327; (f) Schmidt, R. R.; Kinzy, W. Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 1994, 50, 21.

2.      (a) Yu, B.;Tao, H. C. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2405; (b) Yu, B.; Tao, H. C. J. Org. Chem. 2002, 67, 9099.

3.       Tanaka, H.; Iwata, Y.; Takahashi, D.; Adachi, M.; Takahashi, T. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1630.

4.       Thomas, M.; Gesson, J. P.; Papot, S. J. Org. Chem. 2007,72, 4262.

5.        Cai, S.; Yu, B. Org.Lett. 2003, 21, 3827.

6.     Hattori, H.; Roesslein, J.; Caspers, P.; Gademann, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 11020.

7.      Tanaka, K.; Fujii,Y.; Tokinoto, H.; Mori,Y.; Tanaka, S. I.;Bao, G.; Siwo, E. R. O.; NakayabuA.; Fukase, K.Chem.–Asian J. 2009, 4, 574.



标签: 糖苷

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