亲核型和自由基型七氟异丙氧基化试剂的发现与反应

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近年来含有氟烷基醚结构的(RORf)生物活性分子出现得越来越多,这主要是氟烷基氧基团的特殊性质决定的 (Scheme 1)。例如,三氟甲氧基 (CF3O-) 具有强吸电子能力,可以增强药物分子的代谢稳定性和亲脂性,从而提高药物分子的生物利用度。另外三氟甲氧基与苯环呈垂直结构,这一特殊构象可以增强药物分子与靶点的亲和力。因此,近年来向有机化合物引入氟甲氧基 (FCH2O-)、二氟甲氧基 (HCF2O-) 和三氟甲氧基 (CF3O-) 的合成方法得到了快速发展。另外,七氟异丙基 ((CF3)2CF-) 因其具有高亲脂、强吸电子和较大的空间位阻等特性,使得其在医药、农药和催化剂设计等领域的应用日益凸显 (Scheme 1)。鉴于氟烷基醚和七氟异丙基在生物活性物质领域的广泛应用,化学家认为七氟异丙氧基 ((CF3)2CFO-) 是一个在药物(农药)创制中具有重要应用前景的含氟基团 (Scheme 1)。

亲核型和自由基型七氟异丙氧基化试剂的发现与反应   第1张

Scheme 1. Fluoroalkyl ether-containing and heptafluoroisopropylated biologically interesting compounds.


令人惊奇的是:目前含七氟异丙氧基的有机化合物极少,这可能与七氟异丙氧基类化合物的合成方法匮乏有关。七氟异丙氧基化合物的合成难度主要有以下几点 (Scheme 2):(1)七氟异丙氧负离子表现出高度的不稳定性,极易分解为全氟丙酮和氟负离子;(2)七氟异丙氧基的过渡金属物种相当不稳定,容易发生β-氟消除,使得利用过渡金属催化七氟异丙氧基的引入也成为一大难题;(3)醚可以通过经典的卤代烷和烷氧或酚氧负离子的亲核取代反应来制备。然而氟烷基醚却不能通过该反应来合成。氟原子强烈的电子排斥作用使得氧负离子很难靠近碳中心;另外,由于氟烷基的强吸电子性使碘带有更多正电荷,从而氧负离子的亲核进攻发生在碘上。

亲核型和自由基型七氟异丙氧基化试剂的发现与反应   第2张

Scheme 2. Difficulty in synthesis of heptafluoroisopropyl ether


近年来化学家开始探索将七氟异丙氧基引入有机化合物的合成方法学,亲核型七氟异丙氧基化试剂已经有些报道,但制备这些试剂都需要使用剧毒的六氟丙酮气体。最近中国科学院上海有机化学研究所有机氟化学院重点实验室卿凤翎点击查看介绍)课题组设计与发展了基于N-ORf 化合物的亲核型和自由基型七氟异丙氧基化试剂。他们的分子设计思路如下 (Scheme 3):(1)N-ORf 化合物中氮原子的孤对电子和氧原子的孤对电子相互排斥将导致N-O键键能较低,这将使 N-O键在特定的结构或条件下可能会发生均裂或异裂产生七氟异丙氧自由基或七氟异丙氧负离子;(2)N-O键的键能以及断裂方式可能可以通过氮上的取代基进行调控。目前已报道的N−OCF3化合物都是通过羟胺或吡啶氮氧化物与昂贵的亲电三氟甲基化试剂(Togni试剂)反应来制备。但该反应不能扩展到 N−OCF(CF3)2 试剂的合成,因为没有类似的亲电七氟异丙基化试剂。

亲核型和自由基型七氟异丙氧基化试剂的发现与反应   第3张

Scheme 3. Design of N-OCF(CF3)2 reagent


在课题组多年氧化氟烷基化反应研究的基础上,他们从六氟丙烯出发制备了一系列N−OCF(CF3)2 试剂 (Scheme 4)。首先廉价的基础氟原料六氟丙烯与氟化银发生亲核加成反应原位制备七氟异丙基银,在氧化剂的参与下七氟异丙基银再与羟胺反应。他们发现氧化剂Selectfluor、PIFA和CAN可分别对不同类型的羟胺实现氧化七氟异丙基化反应。为了进一步拓展七氟异丙氧基化试剂的类型,对化合物M、N、O分别进行了甲基化反应得到了离子型试剂N−OCF(CF3)2 试剂M’、N’、O’。

亲核型和自由基型七氟异丙氧基化试剂的发现与反应   第4张

Scheme 4. Synthesis of N-OCF(CF3)2 reagents through the oxidative heptafluoroisopropylation of hydroxylamines.


他们对这一系列N-OCF(CF3)2试剂的氧化还原电势测定后发现:该类试剂都可以被还原,且甲基化后的试剂更容易被还原(Scheme 5a)。为了验证氮氧键断裂产生的是七氟异丙氧负离子中间体还是七氟异丙氧自由基中间体,开展了这些试剂的两类反应:第一类是通过烷基碘化物的亲核取代反应来检测七氟异丙氧负离子的生成(Scheme 5c);第二类反应是通过对芳烃的反应来检测七氟异丙氧自由基的生成(Scheme 5d)。最后,通过反应结果及考虑试剂的性质以及制备成本,选择试剂AO’分别作为亲核型和自由基型七氟异丙氧基化试剂。

亲核型和自由基型七氟异丙氧基化试剂的发现与反应   第5张

Scheme 5. (a) Reduction potentials of N-OCF(CF3)2 reagents; (b) N-O Bond redox fragmentation; (c) trapping of OCF(CF3)2 anion; (d) trapping of OCF(CF3)2 radical 


在上面研究的基础上,开展了试剂A的亲核七氟异丙氧基化反应系统研究。首先对试剂A与烷基卤的七氟异丙氧基化反应进行了条件优化(Scheme 6a)。令人惊喜的是,当加入四乙基碘化铵作为活化剂时,反应收率得到了提高, 并且发现当Et4NI的量从1.0当量降到0.5当量时,该反应的收率可达到85%。在确定了烷基卤的亲核七氟异丙氧基化反应的最优条件后,进行了底物普适性考察(Scheme 6b)。烷基碘化物、溴化物、甲磺酸酯以及对甲苯磺酸酯等亲电试剂均可在该体系下反应得到七氟异丙基烷基醚。该反应官能团兼容性较好,大部分底物以中等至良好的收率得到七氟异丙基烷基醚。值得一提的是,相对复杂的药物衍生化分子如胺碘酮、洛美他派、雌酚酮等也能以中等至良好的收率得到目标产物。

亲核型和自由基型七氟异丙氧基化试剂的发现与反应   第6张

Scheme 6. Substrate scope of nucleophilic heptafluoroisopropoxylation with reagent A


接着对试剂O’在光氧化还原条件下对(杂)芳烃C-H键自由基七氟异丙氧基化反应进行了系统研究(Scheme 7)。发现该反应官能团兼容性较好,如含有卤素、羰基、酯基、氰基、硝基等基团的底物都能以中等至良好的收率得到目标产物。并且该反应能兼容多种杂环,如噻吩、吡唑、咪唑、噻唑、三氮唑、吲唑、苯并噻吩、哒嗪等都能以中等至优秀的收率得到七氟异丙基杂芳基醚。当底物含有两个芳环时,七氟异丙氧自由基优先进攻富电子芳环。

亲核型和自由基型七氟异丙氧基化试剂的发现与反应   第7张

Scheme 7. C−H heptafluoroisopropoxylation of (hetero)arenes with reagent O’


最后,开展了七氟异丙氧基芳香类化合物的构象研究。异丙基芳基醚中异丙氧基采取了与芳环近乎同一平面的构象。然而七氟异丙氧基芳香类化合物的X射线单晶衍射结果表明(Scheme 7):七氟异丙氧基芳基醚中七氟异丙氧基与芳环采用了近乎垂直的构象;另外七氟异丙基芳基醚C-O键的键长和普通C-O键相比有略微缩短,这可能是由于七氟异丙基的强吸电子性导致氧原子上的孤对电子填充到了C-F键的反键轨道。

亲核型和自由基型七氟异丙氧基化试剂的发现与反应   第8张

Scheme 8. ORTEP drawings of compounds 4t, 4u, 4ai, 4al, 4an, and 15


小结


卿凤翎课题组通过氧化七氟异丙基化反应的策略设计合成了一系列亲核和自由基N-OCF(CF3)2试剂。利用亲核型七氟异丙氧基化试剂实现了烷基卤的亲核七氟异丙氧基化、烷基醇脱羟七氟异丙氧基化反应和烯烃的碘化七氟异丙氧基化反应。利用自由基型七氟异丙氧基化试剂实现了(杂)芳烃C-H键的七氟异丙氧基化反应和烯烃的氢化七氟异丙氧基化反应。并且复杂药物分子也可以直接引入七氟异丙氧基。通过单晶衍射确定了七氟异丙基芳基醚具有独特的分子构象。这些新颖的 N-OCF(CF3)2 试剂及七氟异丙氧基化反应将在药物合成和生物化学研究中得到应用。

Angew. Chem. Int. Ed.2021, DOI: 10.1002/anie.202109572


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