强效林可酰胺类抗生素Iboxamycin的克级规模全合成

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林可酰胺类抗生素(Lincosamides)是一类可口服且无毒的抑菌剂,可以与细胞核糖体上的23S核糖体亚基结合,阻止翻译的进行。这类抗生素对革兰氏阳性菌和厌氧菌具有较强的抑制活性,主要包括林可霉素(Lincomycin, 1 in Figure 1)和克林霉素(Clindamycin, 2 in Figure1)。1963年,林可霉素被辉瑞普强公司(Upjohn)的科学家从土壤细菌Streptomyces lincolnensis的培养液中首次分离,并在1964年被FDA快速批准用于治疗革兰氏阳性菌引起的感染。接着在1970年,以林可霉素为原料,利用立体翻转的脱氧氯代,实现抗菌活性更强的克林霉素的半合成。由于人体内细菌对林可霉素和克林霉素的耐药性越来越强,急需开发新的林可酰胺类抗生素。

 

强效林可酰胺类抗生素Iboxamycin的克级规模全合成  第1张

(图1,来源:J.Am. Chem. Soc.

 

近五年以来,哈佛大学的Andrew G. Myers课题组一直在发展新的合成方法以合成新的林可酰胺类抗生素。作者认为下一代林可酰胺类抗生素候选物需要具有两个特点:1)对目前多种耐药性临床分离株需具有较好的抑制活性;2)能克服克林霉素用药会引起继发性梭状芽胞杆菌感染这一风险。通过该组内Matthew Mitcheltree博士和Katherine Silvestre博士的联合努力,发现了新的强效抗生素候选物Iboxamycin(3,Figure 1)。该化合物具有广谱抗菌生物活性,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、肠球菌临床分离株等都具有较好的抑制活性。同时,该化合物在体外安全性和小鼠药代动力学研究中表现较好,因此有必要实现其克级规模全合成,以便进一步研究其在小鼠感染模型中的表现。最近,该课题组通过调整和优化合成路线,成功实现Iboxamycin的克级规模实用化全合成。相关研究成果发表在近期的美国化学会志上(J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c03529)。

 

逆合成分析:


强效林可酰胺类抗生素Iboxamycin的克级规模全合成  第2张

(图2,来源:潜陶自绘)

 

从结构上来看,Iboxamycin可以通过双环氨基酸片段4和已知胺29发生酰胺化反应得到(图2)。片段4和相关立体中心的构建是实现Iboxamycin全合成的难点。因此,作者提出了如图Scheme 1所示的逆合成分析。以不对称烷基化反应为关键反应精准构建有机锌试剂8。有机锌试剂8和商业化试剂7发生Negishi偶联得到化合物6。通过开发新的立体选择性烯烃水合反应,将化合物6转化为双羟基缩醛5。化合物5再发生还原环化反应即可构建氧杂环庚烷片段,得到化合物4。下面分三部分详细介绍下全合成路线。

 

强效林可酰胺类抗生素Iboxamycin的克级规模全合成  第3张

(图3,来源:J. Am. Chem. Soc.


 

有机锌试剂8的制备和Negishi偶联反应


强效林可酰胺类抗生素Iboxamycin的克级规模全合成  第4张

(图4,来源:J. Am. Chem. Soc.

 

以市售试剂11为起始原料,通过催化量DIBAL-H活化的格氏试剂高效制备所需的溴化镁试剂,所得溴化镁试剂再和二氧化碳反应得到羧酸121213发生酰胺化得到化合物10。化合物10在LDA/LiCl条件下和甲基烯丙基溴发生不对称烷基化反应,以大于19:1的d.r.值得到化合物1414的碳碳双键被铂碳氢气还原得到化合物99被LiH2NBH3(Lithium amidotrihydroborate)还原再碘化即可得到有机碘试剂16

 

强效林可酰胺类抗生素Iboxamycin的克级规模全合成  第5张

(图5,来源:J. Am. Chem. Soc.

 

有机碘试剂16和现制的锌铜偶试剂发生反应得到有机锌试剂8。在钯催化剂催化下,有机锌试剂8和试剂7发生Negishi偶联,以57%的产率得到理想产物17,同时可以回收部分未反应的试剂7(38%)。化合物17脱去TBS保护基得到高烯丙醇中间体6

 

双羟基缩醛5的制备


强效林可酰胺类抗生素Iboxamycin的克级规模全合成  第6张

(图6,来源:J. Am. Chem. Soc.

 

接着作者尝试逆合成设计中最具挑战性的难题:通过同面且反马氏规则的水合作用,使化合物6的碳碳双键在位阻大的一面发生氧化,从而得到理想产物双羟基缩醛5。作者首先尝试了分子内硼氢化氧化反应策略(详见Table S1 in SI),但是只得到了非理想产物21。接着作者尝试了分子内硅氢化-氧化反应策略,通过大量条件筛选(详见Table S2-S5 in SI),以最高58%的两步反应总产率得到产物5

 

强效林可酰胺类抗生素Iboxamycin的克级规模全合成  第7张

(图7,来源:J. Am. Chem. Soc.

 

氧杂环庚烷片段的构建及Iboxamycin的最终合成


强效林可酰胺类抗生素Iboxamycin的克级规模全合成  第8张

(图8,来源:J. Am. Chem. Soc.

 

最后,作者尝试以化合物5为原料,通过转缩醛化-还原反应构建氧杂环庚烷片段。如Scheme 6所示,作者首先以甲醇/二氯甲烷为溶剂,在对甲苯磺酸一水合物促进下,以9:1的d.r.值得到化合物24。化合物24再发生还原反应,得到理想产物25和副产物26。将甲醇替换成六氟异丙醇,虽然可以得到单一立体构型的关环产物27,但还原后只能以51%的两步反应总产率得到产物25。为了简化操作提高产率,作者进行了如下改进:1)在转缩醛化反应中加入了活化分子筛除水;2)转缩醛化反应完全后,直接加入还原剂三乙基硅烷和另一份对甲苯磺酸一水合物(Scheme 7),最终以一锅法76%的产率得到产物25。产物25的羟甲基片段先被戴斯马丁氧化剂氧化成醛,接着在Pinnick氧化条件下氧化得到羧酸4。羧酸4和已知化合物29在DEPBT酰胺偶联试剂作用下,发生酰胺化,得到化合物3030在钯碳氢气条件下脱去Cbz保护基即可得到Iboxamycin(3),实现其克级规模全合成(1.496 g)。以Iboxamycin为基础,作者制备了数种盐形式的化合物和磷酸酯前药化合物,以方便后期的盖伦制剂分析。

 

强效林可酰胺类抗生素Iboxamycin的克级规模全合成  第9张

(图9,来源:J. Am. Chem. Soc.

 

总之,Myers课题组以15步6.7%的克级规模总产率,实现了新型强效林可酰胺类抗生素Iboxamycin的全合成。采用的关键反应包括不对称烷基化反应、Negishi偶联反应,硅氢化-氧化反应和转缩醛化-还原反应。该克级规模全合成路线为工业化生产奠定了基础,有助于进一步研究其生物活性和药用价值。


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