具有“两可”反应模式的不对称交叉Diels−Alder反应

Diels−Alder反应于1928年首次报道，并于1950年获得诺贝尔化学奖，是有机合成化学中最重要的反应之一。传统的Diels−Alder反应发生在共轭二烯与烯烃之间，是合成六碳环的重要方法。然而，两种不同共轭二烯之间的交叉Diels−Alder反应由于周环选择性（periselectivity）的问题，会同时发生正电子需求和反电子需求的Diels−Alder反应，并且反应的区域选择性、立体选择性也往往较差，大大限制了其在合成中的应用。从合成的角度上看，倘若交叉Diels−Alder反应的周环选择性、区域选择性和立体选择性等一系列问题能得以克服，那么它将成为传统Diels−Alder反应的重要补充。然而，选择性的交叉Diels−Alder反应十分具有挑战性，是目前Diels−Alder反应的一个研究难点。

近日，复旦大学化学系的蔡泉青年研究员团队与加州大学洛杉矶分校的理论计算化学家K. N. Houk教授、杭州师范大学杨丽敏副教授合作，在Nature Catalysis 上报道了具有“两可”反应模式的不对称交叉Diels−Alder反应（enantioselective ambimodal cross-Diels−Alder reaction）及合成应用。

蔡泉研究组自2017年建立课题组以来，一直致力于利用2-吡喃酮这种特殊的双烯体，发展不对称反电子需求的全碳Diels−Alder反应。在本项研究工作中，该团队利用2-吡喃酮与环状1,3-共轭二烯为双烯体，实现了两种不同双烯体之间的周环选择性不对称交叉Diels−Alder反应，专一性地一步合成六元环外带有α双键的cis-并环结构。这种重要结构的合成过去往往需要通过正电子需求的Diels−Alder反应、1,2-加成、3,3-sigma重排等多步反应和转化才能实现，并且反应条件通常比较剧烈。此外，该研究还通过实验和密度泛函理论计算的方法研究了反应的历程及周环选择性的调控机制，揭示了反应经历了一种“两可”反应过渡态（ambimodal transition state）。

图1. 不对称交叉Diels−Alder反应

在二价铜和手性噁唑啉配体的催化下，2-吡喃酮-3-甲酯1a与环戊二烯2a能以96%的产率和97%的ee值专一性地得到形式上反电子需求的环加成产物3a。为了理解该反应的周环选择性，作者详细地考察了反应随着时间的变化规律。他们发现，在反应的初期阶段，除了能得到目标产物3a之外，还能以和3a几乎相同的ee值得到发生两次正电子需求的Diels−Alder反应产物4a和4a’，随着反应时间的延长，化合物4a和4a’能在反应体系中完全转化为3a。随后，一系列的控制实验表明，其中一条反应途径为2-吡喃酮与环戊二烯在铜的催化下首先发生正电子需求的Diels−Alder反应得到中间体5a，再发生铜催化的Cope重排反应，从而对映选择性保留地得到最终产物3a。

图2. 不对称交叉Diels−Alder反应探究

为了进一步验证反应是否存在直接的反电子需求的Diels−Alder反应路径。蔡泉研究组与加州大学洛杉矶分校的K. N. Houk教授、杭州师范大学杨丽敏副教授团队合作，通过DFT计算的方法对反应的机理进行了研究。研究的结果表明，该反应具有一种特殊的“两可”反应模式，即：反应经历一种ambimodal过渡态（“两可”过渡态），同时得到 [4+2]（正电子需求）和[2+4]（反电子需求）的环加成产物。由于这两种产物的形成经过了相同的过渡态，因此它们具有相同的绝对构型和ee值。随后，这两种环加成产物通过Cope重排反应过渡态相互转化，最终得到热力学稳定的反电子需求的环加成产物。

图3. DFT计算

这种具有“两可”反应模式的不对称交叉Diels−Alder反应具有很好的通用性。一系列取代的环戊二烯、螺环戊二烯、环己二烯、富烯均能发生高周环选择性、高对映选择性的不对称交叉Diels−Alder反应。该反应是区别于传统的不对称Diels−Alder反应的一种新型反应模式。例如，在E. J. Corey的前列腺素关键合成中间体Corey内酯的合成中，结构对称的单取代环戊二烯可以通过正电子需求的Diels−Alder反应实现去对称化。在该交叉Diels−Alder反应中，单取代环戊二烯能通过不同的方式进行高效的去对称化，从而得到结构完全不同的含有五个手性中心的并环产物（3v-3x, 81-99% yield, 93-98% ee, >20:1 dr）。

图4. 反应的通用性

由于这种方法为手性cis-双并环的逆合成分析提供了一种与以往完全不同的断键方式，因此可以在一些具有重要生物活性的分子的合成中得到巧妙的应用。例如，作者利用2-吡喃酮1a与环己二烯2p的不对称交叉Diels−Alder反应，首次实现了青蒿酸（artemisinic acid）的不对称“从头”合成，为青蒿素的结构改造提供了方法学和合成路线基础。此外，作者还利用2-吡喃酮1a与硅基取代的环戊二烯2j的不对称交叉Diels−Alder反应，实现了植物生长调节剂冠菌酸的母体冠菌酸（coronafacic acid）的不对称合成，这也是目前为止这类天然产物已有的最高效的合成（7步35%产率）。

图5. 青蒿素和冠菌素的形式全合成

小结

该研究发展了一种具有新型反应模式的Diels−Alder反应，不仅为手性双环结构和含有此类结构的生物活性分子的合成提供新途径和新方法，同时也对理解周环反应的选择性调控机制具有启发意义。该研究近期发表在《自然•催化》（Nature Catalysis）期刊上，论文的通讯作者是复旦大学的蔡泉青年研究员和加州大学洛杉矶分校的K. N. Houk教授，论文的第一作者是复旦大学博士研究生徐萌萌和杭州师范大学/加州大学洛杉矶分校的杨丽敏副教授。

Nat. Catal., 2021, DOI: 10.1038/s41929-021-00687-x