铜催化的Aza-Sonogashira交叉偶联反应

作为有机合成化学中的通用合成模块，炔胺（ynamine）的合成潜力在过去的二十年里得到了巨大的发展。如图1a所示，炔亚胺（ynimine）是炔胺的另一种衍生物，具有额外的亲电碳中心和亲核碳中心。1987年，Würthwein首次通过对甲苯磺酸酮肟与高级有机铜酸盐反应来合成炔亚胺（图1b），并发现制备的两种炔亚胺（R = Ph 和 R = Me）在空气中仅稳定几个小时。25年后，Evano通过亚胺与炔烃或炔基铜物种的氧化交叉偶联实现了炔亚胺的合成。然而，在铜盐和炔基铜物种的存在下，末端炔烃在氧气氛下极易二聚。此外，大多数伯亚胺（特别是衍生自芳烷基酮和二烷基酮的伯亚胺）难以制备且极不稳定，因此通常需要过量的伯亚胺来促进所需的交叉偶联反应。

瑞士洛桑联邦理工学院的祝介平教授课题组设想能否利用简单易得且稳定的肟酯作为亚胺基供体来实现亚胺基N-炔基化。近日，他们报道了Cu催化的O-乙酰基肟（2）和末端炔烃（3）的氮杂-Sonogashira交叉偶联反应（图1c），以良好至优异的收率制备了一系列炔亚胺。值得一提的是，通过肟酯（4）和末端炔烃（3）之间的[5+1]杂环化反应，作者还一锅法合成了具有药用价值的杂环化合物（如异喹啉、氮杂吲哚、氮杂苯并呋喃、氮杂苯并噻吩、β-咔啉等）。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图1. 炔亚胺的结构及合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

首先，作者选择醋酸酮肟2a（R¹ = Ph，R²= nPr）和苯乙炔（R = Ph，3a）为模型底物对反应条件进行优化，并得到了最佳条件：即2a和3a在Cu(OAc)₂ (5.0 mol%) 为催化剂、2,2'-二喹啉 (L1，7.5 mol%) 为配体、碳酸钾 (2.0 当量) 为碱、DCE为溶剂于110 °C的氩气气氛下进行反应，以 86%的分离产率和优异的E/Z选择性（>95:5）得到E-ynimine 1a（图2）。接着，作者考察了该反应的底物范围，无论芳环上取代基的电性（给电子或吸电子）和位置（邻、间、对）如何，芳基（1a-1h）、萘基（1i）、呋喃基（1j）和苯乙烯基（1k）烷基酮衍生的肟乙酸酯都能兼容该反应，以良好的收率得到相应的炔亚胺。类似地，烷基链上不同基团取代的肟乙酸酯（1m-1v）也能实现这一转化，其中炔亚胺1q（E-异构体）和1u（Z-异构体为主要产物）的立体化学是通过X-射线单晶衍射分析证实的。需要指出的是，E-1q中苯环与C=N双键共平面；而Z-1u中苯环几乎垂直于亚胺以避免邻位C-H键和三键之间的空间排斥，这意味着该反应的E/Z选择性似乎会受位阻和立体电子因素的控制。此外，链状脂肪族肟酯（1w-1aa）和环状酮肟酯（1ab-1ae）也能成功地转化为相应的炔亚胺，特别是产物1z还能以1.0 mmol规模进行制备。值得一提的是，带有吸/供电子基团的芳基乙炔（1af-1aj）、噻吩乙炔（1ak）、烷基乙炔（1al-1an）、三异丙基硅基乙炔（1ao）和1,3-烯炔（1ap）均能顺利地进行N-炔基化反应，以良好的收率得到所需产物。

图2. 炔亚胺的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，作者尝试通过苄基酮O-乙酰肟5与端炔3之间的形式[5+1]杂环化反应来合成异喹啉化合物。有趣的是，1,1-二苯基丙-2-酮衍生的肟酯5a（R¹ = Me，R² = Ph，R³= H）与苯乙炔（3a，R = Ph）在标准条件下进行反应时，能以30%的产率得到异喹啉4a。对反应条件进行稍加修改后，作者发现三齿pybox 配体L2效果最好（产率：65%）。在此基础上，作者对该反应的底物范围进行了考察（图3），结果显示带有强给电子（OMe，4d）或吸电子基团[CN（4e、4ac），COOMe（4ad）]的芳基乙炔以及烷基乙炔（4s-4u）都能兼容该反应，以良好的收率得到所需的异喹啉。尽管缺电子炔烃（如丙炔酸酯）通常难以进行Sonogashira型交叉偶联反应，但是丙炔酸叔丁酯却能有效地参与该反应并以60%的产率得到异喹啉4v。此外，该反应还能耐受多种官能团，例如：卤化物、氰基、烷氧基、醚、酯基、甲硅烷基等。需要指出的是，莫沙维林（4ag）是一种市售的血管扩张剂，可由简单的肟酯5v（R¹ = Et，R²= H，R³ = 3,4-二甲氧基）和苯乙炔3a（R = Ph）以88%的产率合成。最后，作者对反应进程进行了监测，发现炔亚胺是制备这些杂环的中间体，如果环化过程缓慢，那么向反应混合物中加入5当量TfOH可有效地加速环化步骤（4t、4x-4aa、5c-5i)。当将分离出的炔亚胺E-1aq和Z-1aq (1.9:1) 混合物重新置于反应条件下时，仍能以83%的分离产率得到化合物4ag。另外，反应进程表明在反应过程中E/Z比没有显著变化，因此作者推测E/Z异构化可能不是决速步。

图3. 通过炔亚胺中间体合成氮杂环。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

如图4a所示，作者使用杂芳烃衍生的肟酯6和炔烃3进行反应，以良好的收率制备了5-氮杂-吲哚（7a和7b）、5-氮杂苯并呋喃8、5-氮杂-苯并噻吩9和6-氮杂-苯并噻吩10。另外，作者还将3a分别与C-3和C-2取代的吲哚13和14进行反应，以良好的收率合成了 β-咔啉11和γ-氮杂-咔唑12（图4b）。

图4. 通过炔亚胺中间体合成双环和三环氮杂环。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

事实上，在目前的反应条件下制备化合物1m、1y 和1aa时，并没有观察到不饱和O-酰基肟通过亚胺自由基中间体进行的Cu-催化环化竞争反应。更相关的是，Cu-催化苯乙炔（3a）与肟15或 16的反应是分别通过1,5-HAT和原位生成的亚胺自由基的β-断裂提供了C(sp³)-H 键炔基化酮17（图5a-1）或腈18（图5a-2）。尽管有这些先例，但是3a与2n或2ac在当前条件下进行反应时得到了1n（图5b-1）和1ad（图5b-2），而没有竞争性地形成17和18。此外，向2a与3a的反应中添加TEMPO并没有抑制1a的形成。综上所述，这些结果表明亚胺自由基可能不参与炔亚胺的形成。

图5. 控制实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图6）。首先，碳酸钾促进原位生成的CuOAc物种与末端炔烃3进行反应得到乙炔铜A，后者与O-乙酰肟2的N-O键进行氧化加成得到Cu(III)配合物B。接着，配合物B经还原消除得到1-Cu(I)配合物，在与末端炔烃3进行配体交换后得到炔亚胺1，同时再生Cu(I)乙炔化物A，从而完成催化循环。对于炔亚胺1到异喹啉4的转化，有两种可能的反应途径：其一，1-Cu配合物经Friedel-Crafts型环化得到中间体C，接着去质子化得到中间体D（途径a），后者经质子化和芳构化提供异喹啉4。其二，1-Cu配合物可能与烯氨基-烯酮亚胺E（途径b）处于平衡状态，后者经6-π电环化得到中间体F，接着经质子化和芳构化提供产物4，同时再生Cu(I)物种。虽然两种途径可能同时发生，但(E)-和(Z)-炔亚胺环化为异喹啉并且缺电子芳烃参与环化这一事实表明后者的可能性更大。

图6. 可能的机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

总结

祝介平教授课题组从简单易得的O-乙酰基肟和末端炔烃出发，发展了一种铜催化的Aza-Sonogashira交叉偶联反应，制备了一系列炔亚胺以及具有药用价值的异喹啉、吡啶、氮杂苯并呋喃、氮杂苯并噻吩和咔啉。该反应不仅操作简单，而且底物范围广、官能团耐受性好。可以预见，该方法将会在杂环化学、天然产物合成和药物化学领域具有重要的应用价值。

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 24028-24033, DOI: 10.1002/anie.202110901