有机硼试剂常见的转化及机理

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近年来随着有机硼化合物研究的逐渐深入,越来越多的研究证明有机硼试剂是非常实用的有机合成砌块,常常被用作药物以及生物活性分子合成的中间体。这主要得益于硼酸酯官能团可以很容易地进行多样性转化,例如偶联,胺化,氧化,卤化,醚化等等[1-2]。更有意义的是,在硼的多样性转化过程中,其底物的立体构型基本都能很好的保持,比如硼的氧化反应就是一个立体保留的转化反应,因而很多关于手性硼合成的研究工作都将其氧化后再去测定其ee值。值得一提的是,硼酸酯的种类发展到今天也已经有了长足的进步,在所有的硼酸酯中以频哪醇硼酸酯的使用频率最高,主要原因在于频哪醇硼酸酯对柱层析硅胶,空气以及水都具有很好的稳定性,方便科研工作者分离,储存;同时它又兼具后续转化的反应活性,便于后续的转化应用[3-4]。在硼的应用转化领域,布里斯托大学(University of Bristol)的Varinder K. Aggarwal教授,波士顿学院(Boston college)的James P. Morken教授,国内兰州物化所刘超研究员、湖南大学赵万祥教授、西安交大李鹏飞教授等化学家进行了很深入的研究,同时做出了很多系统且优秀的工作。本文对频哪醇硼酸酯(Bpin)的常见转化反应种类进行了分类,并介绍其转化过程的反应路径和机理:



1、硼试剂的氧化反应


有机硼试剂常见的转化及机理  第1张

碳硼键的氧化反应,根据碳硼键中碳原子的杂化方式进行分类,可以分为sp3 、sp2 和sp碳硼键的氧化。其中sp3杂化碳硼键氧化得到相应的醇类化合物;sp2杂化的烯基硼碳硼键氧化得到相应的醛酮类化合物,或者苯硼酸酯氧化成苯酚类化合物[5-6]。有趣的是sp碳硼键的氧化,得到的是烯酮中间体,用不同的亲核试剂去进攻会得到相应的不同的产物[7]

有机硼试剂常见的转化及机理  第2张

值得一提的是,对于一级硼酸酯来讲,其氧化效率很高,在双氧水和氢氧化钠的反应体系中,一般室温反应半个小时就可以反应完全;对于二级硼酸酯其氧化效率会有所降低;而三级硼酸酯由于位阻的原因,其氧化效率会有明显降低,在相同的氧化体系中往往要延长反应时间才能得到比较好的反应效果[6]



2、硼试剂的胺化反应


有机硼试剂常见的转化及机理  第3张

有机硼试剂常见的转化及机理  第4张

将碳硼键转化为碳氮键是硼一个很常见的转化应用方向。有意义的是,硼的胺化反应过程也是一个立体保持的过程。J.P.Morken教授课题组发展的甲氧基的胺化试剂加正丁基锂对于常见的一级二级硼的胺化反应效率很高,且很实用[8],对于三级硼酸酯的胺化反应往往采用叔丁醇钾取代正丁基锂作为碱会有更好的反应效果[9]

此外,兰州物化所刘超研究员团队近期发展了一种新型的胺化试剂DABCO-NH2,该胺化试剂稳定,易于制备,也能很好的实现硼的立体专一的胺化反应[10]



3、烯基化反应


有机硼试剂常见的转化及机理  第5张

将硼转化为双键是实现硼多官能团化的一个重要途径。早在1967年,Zweifel团队报道了将硼烷转化为烯烃的例子[11],之后由Evans教授课题组将该转化拓展到相应的硼酸酯的烯基化反应中去[12]。有机硼试剂在烯基格式试剂的进攻下,得到硼酸盐;随后外加入的单质碘和双键形成碘翁离子,再发生烷基迁移,最后在碱的作用下重生双键。此外,选择合适的烯基溴作为烯基化试剂,可以实现硼单元向末端炔烃的立体保持地转化[13],进而实现了硼的炔基化转化。

有机硼试剂常见的转化及机理  第6张



4、将硼转化为亲电试剂


有机硼试剂常见的转化及机理  第7张

该转化经历了一个SE2的过程其产物的构型会发生相应的翻转,并且这个过程的立体保持效果也很好。在这个转化过程中,Ar一般为带有强吸电子基团的芳烃,常用的是3,5-三氟甲基苯基锂试剂;选择合适的亲电试剂通过该转化过程,可以很容易地将硼转化为构型相反的碘,溴,氯,胺,羟基,共轭芳烃体系等[14]。对于该转化路径,有机锂试剂的选择是最为关键的。如果使用富电子的芳烃,例如呋喃,噻吩,则在合适的外加亲电试剂的情况下,会将硼酸酯转化为相应的富电子芳烃,而不是发生SE2反应,并且这个过程也是立体保持的[15]

有机硼试剂常见的转化及机理  第8张



5、Maatteson holologation


有机硼试剂常见的转化及机理  第9张

硼的同系化反应指的是在碳硼键中间插入一个亚甲基CH2,实现了碳硼键的增碳同系化转化,由于该反应最早是由Matteson在1985年发现的,因此称之Matteson homologation[16]。其机理为在带有离去基团的有机锂试剂的进攻下,得到相应的硼酸酯盐,再触发硼单元上的基团发生相应的1,2-迁移,随后离去基团离去得到相应的增碳产物,该过程和胺化反应机理类似。值得说明的是,同系化的过程是一个立体保持的过程,并且生成的产物还可以根据需要进行多次的增碳同系化反应,或者进行硼的其他转化[17]。此外,利用该反应路径,在二氯甲烷和丁基锂以及氯化锌的作用下,还能实现硼单元向醛基,羧基的立体保持地转化[18-19]



6、原位脱硼反应


有机硼试剂常见的转化及机理  第10张

由于硼和氟的强结合性,在氟化铯和水的存在下,三级硼酸酯可以很容易地转化为相应的氢原子,实现硼的原位氢化;并且这个过程是立体保持的过程,即用一个手性纯的三级硼酸酯进行该反应,可以很容易地得到手性几乎保持不变的三取代的手性碳[20]。如果使用氘水作为氢源,则会相应地得到氘代的产物,这也为氘代化合物的合成提供一种新的合成路线。机理如图所示,氟离子和硼络合的同时,硼酸酯上的氧原子和水分子中的氢原子有相互作用,经过一个协同的转化过程,最终得到相应的产物。总体来讲,三级硼酸酯的原位脱硼氢化反应相对容易,但是对于二级硼酸酯的脱硼氢化相对较难,一般需要活化的位点才能较好的参与反应,比如苄位,烯丙位,对于常规的二级硼的脱除,2014年Aggarwal教授课题组使用一种氧化的反应条件实现了碳硼键的均裂,进而成功实现了该类化合物的碳硼键向碳氢键的转化,但是这个过程经历了一个自由基中间体,因此其不是一个立体保持的过程[4,21]


参考文献:

1.  Acc.Chem. Res., 1988, 21, 287.

2.  Chem.Rev., 2011, 111,2177.

3.  Chem.Soc. Rev., 2014, 43, 412.

4.  Chem.Commun., 2017, 53, 5481.

5.  J.Am. Chem. Soc., 1961, 83, 2544.

6.  Nature,2008,456, 778.

7.  Angew.Chem. Int. Ed., 2020, 59,10913.

8.  J.Am. Chem. Soc. 2012, 134, 16449.

9.  Synlett.2018, 29, 1749.

10.Angew.Chem. Int. Ed. 2020, 59, 2745.

11.J.Am. Chem. Soc.1967, 89, 3652.

12.J.Org.Chem., 1976, 41, 3947.

13.Angew.Chem. Int. Ed., 2016, 55, 4270.

14.J.Am. Chem. Soc. 2011, 133, 16794.

15.Nature Chem.2014, 6, 584.

16.Organometallics,1985, 4, 1687.

17.Angew.Chem., Int. Ed.,2014, 53, 9846.

18.J.Am.Chem. Soc., 1996, 118, 4560.

19.J.Org. Chem., 1999, 64,9704.

20.J.Am. Chem. Soc. 2010, 132, 48, 17096.

21.Nat.Chem., 2014, 6, 810.



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