相比较于三氟乙醛活泼化学反应性质，三氟乙醛缩甲基半醇因其稳定且容易保存，常被视为一类商业易得且可作为三氟乙醛替代物的合成砌块。早期关于三氟乙醛缩甲基半醇的研究主要是将其转换为其他三氟甲基砌块的反应。2008年，天津大学的马军安小组利用原位反应得到三氟甲基亚胺，在手性磷酸的作用下实现了吲哚的的Friedel–Crafts反应，得到一系列具有良好对映选择性的吲哚衍生物[1]（Scheme 1）。
Scheme1 三氟乙醛缩甲基半醇的手性F-C反应研究
2012年，Ley, S. V.以三氟乙醛缩甲基半醇为底物，制备了含三氟甲基的氮叶立德前体，其在Lewis酸的作用下以较高的区域选择性和化学选择性合成了三氟甲基取代的吡咯类衍生物[2]（Scheme 2）。
Scheme2 三氟乙醛缩甲基半醇的衍生化/环加成反应
同时，三氟乙醛缩甲基半醇也可直接作为三氟甲基合成砌块参与反应。如，著名的氟化学家Parkash和Olah利用三氟化硼-H2O作为催化剂高效地合成1,1,1-三氟-二芳基醚和1,1-二氟-2,2-二芳醚。并研究了三氟化硼-H2O在反应中的作用[3]。随后，陈应春小组实现了手性硫脲催化的Morita-Baylis-Hillman反应，以高区域选择性地合成了高对映选择性的三氟甲基的吲哚酮衍生物[4]。2019年，马军安小组三氟乙醛缩甲基半醇作为三氟乙基砌块构建了吡咯-/吲哚-并三氟甲基哌嗪衍生物。该方法具有底物适用性良好，官能团耐受性好等特点[5]（Scheme 3）。
Scheme3 三氟乙醛缩甲基半醇作为砌块直接参与的反应研究
关于三氟苯乙酮的早期研究多以手性的催化加氢、手性控制的膦氢化反应以及手性Henry反应研究为主[6]（Scheme 4）。反应均能以较高的对映选择性转化为其他的三氟甲基化合物。
Scheme 4 三氟苯乙酮参与的手性反应研究
在不同的金属盐的作用下，三氟甲基苯乙酮与炔烃反应可得到不同类型的含三氟甲基基团的化合物[7]。Shibasaki小组实现了三氟甲基苯乙酮在三氟甲磺酸铜/叔丁醇钾作用下，与炔烃原位形成的炔铜的加成反应，实现了含三氟甲基的炔醇衍生物的高效构建。赵文贤小组实现了AgNO3-DBU协同催化下，通过炔醇的串联加成/环化反应实现了三氟甲基取代的1,3-二氧杂环戊烷衍生物的构建（Scheme 5）。
Scheme5 三氟苯乙酮与炔烃的反应
同时，其也可与N-Ts酰肼原位产生的卡宾反应，实现了三氟甲基取代的环氧乙烷衍生物的构建。同时，三氟甲基苯乙酮可与乙烯基叠氮通过Aldol缩合反应，实现了三氟甲基取代的β-羟基苯乙酮衍生物的构建[8]（Scheme 6）。
Scheme6 三氟苯乙酮的环氧化反应和Aldol缩合反应
含有氮或含氧的三氟甲基杂环化合物的构建也可通过邻基取代的三氟苯乙酮的实现[9]（Scheme 7）。Michalak, M.实现了NHC-Cu(I)催化下，邻氨基三氟苯乙酮与苯乙炔的Friedlander环化反应，实现了三氟甲基取代的喹啉衍生物的高效合成。施敏小组利用炔酮与膦催化剂原位生成1,4-偶极子，通过与邻胺基三氟苯乙酮反应，实现了多官能团化的三氟甲基喹啉衍生物的合成。当利用三对氟苯基膦作为膦催化剂时，可实现三氟甲基苯并吲哚啉类化合物的构建[10]。当邻羟基三氟苯乙酮作为底物时，可以实现苯并吡喃类化合物的构建[11]。黄漷伟小组实现了手性脯氨醇控制下邻羟基三氟苯乙酮与炔醛的手性反应，以高收率和高选择性制备了三氟甲基取代的苯并吡喃类化合物[12]。
Scheme7 三氟苯乙酮的构建氮/氧杂环化合物的反应研究
查尔酮类衍生物本身具有良好的药物活性，可用于癌症以及肿瘤的治疗[13]。同时，其在有机合成中也受到了极大地关注。早期的研究工作主要是通过三氟甲基查尔酮与对甲苯磺酰肼的缩合/Michael加成反应，实现了含三氟甲基的吡唑类衍生物的构建。同时，可将产物转换为具有药物活性的分子[14]。2015年，马军安小组利用三氟甲基查尔酮在DABCO的作用下，与吡唑酮通过Michael加成/环化反应构建了吡唑并吡喃衍生物[15]（Scheme 8）。
Scheme8 三氟吡唑衍生物的合成反应研究
同时，三氟甲基查尔酮也可用于三氟甲基内酯的构建。Smith, A. D.小组分别在2013年和2014年以氮杂环卡宾为手性催化剂，以高对映选择性实现了三氟甲基环己内酯的手性合成。反应过程不涉及任何过渡金属催化剂的使用[16]（Scheme 9）。
Scheme9 三氟甲基查尔酮构筑吡唑衍生物的反应研究
三氟甲基查尔酮也被用于其他含有三氟甲基的碳环的构建。陈应春小组利用脯氨醇作为手性催化剂，实现了三氟甲基查尔酮的Diels-Alder反应合成了多手性中心的三氟甲基环己烷衍生物[17]。2020年，丁奎岭院士小组实现了三氟甲基查尔酮与炔酸酯在三级胺和膦配体协同催化下的手性[3+2]环加成反应，构建了具有良好的对映选择性的三氟甲基的环戊烷衍生物[18]（Scheme 10）。
Scheme10 三氟甲基查尔酮构筑吡唑衍生物的反应研究
由三氟甲基酮酸酯出发，可以实现一些具有抗病毒和抗癌作用的药物的构建。如，Yli-Kauhaluoma,J.小组利用三氟甲基丙酮酸酯及其衍生物制备含有三氟甲基的多并环的药物分子[19]（Scheme 11）。
Scheme11 三氟甲基丙酮酸酯及其衍生物参与药物分子构建的反应研究
三氟甲基丙酮酸酯及其衍生物除了被应用于药物分子的构建。同时，在金属试剂或者金属催化剂作用下，也可实现三氟甲基丙酮酸酯及其衍生物的偶联反应得到三氟甲基取代的醇类化合物。Mikami, K.小组利用手性膦和钯催化剂，实现了三氟丙酮酸酯的一锅三组分反应，得到了α-三氟甲基取代的醇类化合物。其中反应的TON值达到了255，并且利用理论计算研究了反应的关键中间体的稳定性以及最佳的反应路径[20]。2018年，该小组也实现了三氟甲基丙酮酸酯与有机锌试剂的手性反应，构建了高的对映选择性的三氟甲基醇类衍生物[21]。2020年，Shibatomi小组实现了DABCO催化下，通过三氟丙酮酸酯与1,3-二羰基酸的脱羰/Aldol缩合反应，实现了三氟甲基取代的叔醇类化合物的构建[22]。三氟甲基丙酮酸酯也可通过插烯反应实现三氟甲基的叔醇衍生物的构建。如，Ollevier, T.小组以FeCl2-AgBF4为催化剂，实现了烯烃化合物与三氟甲基丙酮酸酯的Carbonyl-Ene反应，以高收率制备了含有三氟甲基的叔醇类化合物[23]（Scheme 12）。
Scheme12 三氟甲基丙酮酸酯构筑三氟甲基叔醇的反应研究
在不同的金属催化剂的作用下，三氟甲基丙酮酸酯也可与吲哚衍生物实现相应的官能团化反应研究。黄大元小组利用催化量的氯化亚铜，实现了吲哚的类傅-克反应，构建了一系列的含三氟乙酰基取代的吲哚衍生物。同时，张书宇小组通过硫酸铁催化下三氟甲基丙酮酸酯的[3+2]反应，实现了含有三氟甲基取代的吲哚并吡咯酮类衍生物的构建[24]（Scheme 13）。
Scheme13 三氟甲基丙酮酸酯构筑三氟甲基叔醇的反应研究
本文主要总结了三氟甲基醛酮及其衍生物类合成砌块在有机合成中的应用。鉴于醛酮的反应活性，能进一步扩展该类砌块参与的反应类型，并开发出更加新颖的合成砌块。
参考文献：
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