羧酸金属盐和胺直接缩合的酰胺化反应

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酰胺是自然界产物、肽类和非肽类、药物、农药、材料和聚合物中普遍存在的重要有机官能团之一。酰胺官能团的特殊性显而易见,在市售药物中含酰胺官能团的药物大约占25%。酰胺的重要性促使酰胺键形成的可替代合成方法及试剂的不断发展。

多数酰胺键的形成是利用胺和酰化剂反应,如酰氯,或者羧酸和胺在缩合剂存在下的反应。但有时某些羧酸或酰氯不稳定,或不易控制及分离,而相应的羧酸盐却较稳定,且容易得到。

 

一般来说,羧酸盐基团降低了羧基的反应活性,因此在肽的缩合中,α-氨基酸的羧酸盐又常被作为羧酸的保护基团,例如,α-氨基酸的碱土金属盐被用于Boc保护的α-氨基酸活性酯(N-羟基琥珀酰亚胺基或对硝基苯基酯)的反应。

研究发现,通过加入HBTU等缩合剂,控制反应条件,可以使羧酸金属盐与胺直接反应生产酰胺,且收率较好!

 

应用I:海洋生物碱Agelaststin A的全合成

在海洋生物碱Agelaststin A的全合成中,其中一步是合成溴吡咯烷酰胺。将二胺盐酸盐1和溴吡咯烷甲酸锂2在缩合剂TPTU存在下直接反应,得到酰胺3,区域选择性好且收率为53%(Scheme 1)。

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4-和5-溴及4,5-二溴吡咯烷-2-甲酰胺代表了一大类结构复杂、有生物活性的吡咯-2-氨基咪唑类(P2AI)海洋生物碱,但相应的吡咯-2-羧酸不太稳定,限制了其在一些合成中的应用,而其碱金属盐却很稳定。

 

2L-苯基丙氨酸叔丁酯盐酸盐4的缩合反应为模型反应来优化反应条件,分别考察了铵类(HBTU),脲类(TPTU),膦鎓盐类(PyBOP)和碳二亚胺类(EDC.HCl)缩合剂(Table 1)。反应1 h后对反应混合物进行NMR分析,结果表明在加DIEA (Hünig’s base)前将起始原料和缩合剂预先混合(方法A)得到所需酰胺5a的转化率较低,除了大量的原料胺4,也形成了副产物酸酐7和脲8 (Table 1, entries 1-4)。

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进一步优化条件发现在加铵盐4和DIEA(Hünig’s base)前用缩合剂活化2方法B)可以高转化率地生成酰胺5a(Table 1, entries 5-9)。加料的顺序能大大地抑制酸酐7的形成,提高酰胺5a的收率。采用这个方法,用HBTU为缩合剂能全部转化成酰胺5a,避免酸酐7的生成(Table 1, entry 5)。因此HBTU是进一步酰胺化反应的标准试剂。这个结论被用DMF-d7作溶剂的类似反应所证实。反应45 min后,化合物2和HBTU间反应显示已完全转化成活性酯6a(没有检测到酸酐7),随后和铵盐4,DIEA(Hünig’s base)反应得到的5a是唯一产物。

 

应用改进的方法(方法B),将羧酸锂2和α-氨基酸酯胺盐酸盐通过一锅煮的缩合反应可以生成各类伯胺(5a-5d)和仲胺(5e5f),分离收率较高(Table 2)。反应后处理是将反应混合物浓缩为粗品,然后直接柱层析纯化即可。由于在柱层析前不需要提取,因此该操作过程简单且经济,也可使用半自动的设备。为考察反应范围,羧酸锂盐2可以结合各类药物相关的游离胺,得到收率良好的伯酰胺(5g)和仲酰胺(5h-5k)(Table 3)

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和应用胺盐酸盐的例子相比(Table 2),在用游离胺的反应中没必要加DIEA(Hünig’s base)。

 

为了考察不加碱的方法是否可用于一些易差向异构化的敏感酰胺的缩合,Boc-和Cbz-L-苯基甘氨酸的羧酸锂(12a12b)为模型底物,和有立体位阻的胺L-缬氨酸苄酯13缩合(Table 4)。室温下反应1 h就可以生成酰胺14a14b,收率很高且只有残留的苯基甘氨酸发生少量的差向异构化(Table 4, entries 13)。

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在和铵盐4的缩合反应中,用各种碱金属盐15a-15m进一步评价反应范围,得到的产物酰胺16a-16m,分离收率良好(Table 5)。

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应用II:乙炔酰胺的合成

乙炔酰胺是合成杂环化合物及其他功能基团重要的组成部分。经典的合成方法是用游离的乙炔酸酰胺化,如,丙炔酸或丁-2-炔酸和多肽缩合剂反应。又如,在PyBOP介导的缩合反应中,3-(三异丙基硅基)丙炔酸在和DL-丝氨酸甲酯盐酸盐反应;其合成的另一替代方法是乙炔基锂和苯基异氰酸酯或乙炔基镁和Me3SiNCO反应。

虽然这些方法可行,但由于缺乏合适的原料或收率低而应用受限。

一个更引人关注的乙炔酰胺合成方法是利用乙炔基金属化物和CO2反应生成羧酸盐中间体,随后和胺缩合。在此方法中,各种末端炔烃17a-17f用BuLi锂化,然后和CO2反应得到羧酸锂盐中间体,该中间体可以直接和胺4反应得到酰胺18a-18f(Table 6)。反应中将化合物417,HBTU(1.3 eq)稍过量即可达到良好的收率。另一方面从苯乙炔衍生的羧酸盐仅用化学计量的试剂就可以得到总收率为84 %(Table6, entry 5)。在标准条件下(1.3 eq.试剂),由3-乙炔基吡啶17f衍生的羧酸盐缩合后得到中等收率,但增加试剂的量可以得到定量的收率(Table 6, entries 67)。

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总之,以HBTU为缩合剂,碱金属羧酸盐和各种胺或其盐酸盐进行缩合反应,可以得到收率良好的酰胺产物。采用何种反应方案取决于所用的羧酸盐,第一种方案是将所有的试剂直接反应(一锅煮法),第二种方案是将羧酸盐和缩合剂先反应,随后加入胺或其盐酸盐。此法可拓展至合成乙炔酰胺的三步一锅煮法,其中乙炔羧酸盐是通过末端的乙炔,n-BuLi和CO2合成得到。该反应的进一步应用可能是有关酰胺的合成,包括羧酸盐的多变量和环化反应。

具体操作步骤示例:

方法A

(S)-苄基-2-((S)-((2-叔丁氧羰基)氨基)-2-苯基乙酰氨基-3-甲基丁酸酯(14a)  在干燥的烧瓶中搅拌下加L-缬氨酸苄酯13(72.3 mg, 0.349 mmol, 1.0 eq)和DMF(3 mL),反应液冷却至0℃加入N-叔丁氧羰基-L-苯基甘氨酸 羧酸锂 12a(99.0 mg, 0.385 mmol, 1.1 eq),随后加入HBTU(151.0 mg, 0.398 mmol, 1.1 eq),反应混合物在0℃下搅拌24 h后慢慢升温至10℃加热反应9 h,浓缩至粘稠状,粗品直接柱层析。快速层析(正己烷:乙酸乙酯3:1)得到白色14a(153.6 mg, 定量收率),为非对映异构体混合物(HPLC检测dr值为99:1)。

方法B

(S)-叔丁基-2-(5-溴-1H-吡咯-2-甲酰胺)-3-苯基丙酸酯5a)  在干燥的烧瓶中搅拌下加入5-溴-1H-吡咯-2-甲酸锂2(14.8 mg, 0.075 mmol, 1.0 eq)和DMF(1 mL),随后加入HBTU(31.8 mg, 0.084 mmol, 1.1 eq),室温下搅拌反应1 h。

 

在另一干燥的烧瓶中加入L-苯基丙氨酸叔丁酯盐酸盐4(19.6 mg, 0.076 mmol, 1.0 eq)溶于DMF(1 mL),然后滴加DIEA(15 μL, 0.086 mmol, 1.1 eq)。将此反应液转入到羧酸盐/HBTU的混合液中,反应混合物在室温下继续搅拌1 h,浓缩至粘稠状得粗品。该粗品直接用硅胶柱层析,快速层析(正己烷:乙酸乙酯 3:1)得到淡黄色的晶体5a(27.9 mg, 收率93 %), mp 50-51 ℃(CH2Cl2)。

方法C

(S)-叔丁基-2-(庚-2-炔基酰氨基)-3-苯基丙酸酯18a) 在干燥的50 mL烧瓶中搅拌下加入1-庚炔 17a(115 μL, 1.001 mmol)和TMF(8 mL),混合物冷至-78℃后滴加n-BuLi(在正己烷中的浓度为1.96 M,400 μL, 0.784 mmol)。滴完后,在-78℃下搅拌反应30 min。在装有干燥管的250 mL烧瓶中加入小块干冰(重量大约为15 g),-78℃下将CO2不断地通入到上述溶液中,约30 min。随后慢慢加热至室温(30 min)并继续通入CO2。警告烧瓶上方要留有一定的空间,安装好气体吸收装置再通CO2,避免压力过大,尤其是加热至室温时。加热至室温后停止通入CO2气体,浓缩至干,得羧酸盐粗品。加入L-苯基丙氨酸叔丁酯盐酸盐4(258.6 mg, 1.003 mmol)的DMF(5 mL)溶液,然后滴加Hünig’s base(200 μL, 1.149 mmol),最后加入HBTU(388.0 mg, 1.023 mmol)。反应液在室温下继续搅拌1 h,浓缩至粘稠状得粗品。该粗品直接硅胶柱层析,快速层析(正己烷:乙酸乙酯 4:1)得到无色油状18a(249.6 mg, 收率97%)

—— J. Org. Chem. 2014, 79, 943-954.

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