羟胺作为双功能单氮源的Pd(0)催化邻溴(或氯)联苯的双胺化反应

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氮杂环是众多医药、农药和功能材料分子的关键结构单元。因此,发展氮杂环构建新方法一直是有机合成化学领域的重要研究方向。目前,大多数五元及以上氮杂环化合物的制备,是以亚胺、苯胺及其衍生物作为双原子或三原子的合成子,通过[N+2]或[N+3]型的环加成反应来实现的。然而,在利用这些方法对同一类型氮杂环化合物进行批量制备时,往往受限于与其相对应的含氮原料的自身稳定性差、底物范围窄等问题。与之相比,基于单一氮源的[N+1]型的氮杂环合成方法,将可以有效避免批量制备时受限胺源的问题。

 

羟胺作为一种来源广泛、价格低廉的胺源,经常被应用于各种化学反应中。特别地,N,O-双取代的羟胺可作为双功能的单氮源应用于串联的亲核-亲电胺化反应过程。西北大学栾新军教授则致力于将其应用于过渡金属催化的环加成反应研究,在一步反应中构建五元氮杂环。团队已经成功实现了Pd(0)催化的[2+2+1]型的反应,获得了一批三环吲哚类骨架(J. Am. Chem. Soc. 2020142, 6698-6707;Angew. Chem. Int. Ed. 202261, e202113820)。最近,该团队又实现了其[4+1]类型的环加成反应,成功将反应由芳基碘化物拓展到芳基溴化物以及芳基氯化物,并且通过对反应条件的调控,实现了芳基卤化物与胺化试剂的相互匹配,构建了一大批有重要应用价值的咔唑类生物碱

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在之前报道的反应条件下,作者首先对邻溴联苯与2a的反应进行探索,实验结果表明该反应体系并不适用于邻溴联苯。作者认为可能是因为胺化试剂2a的反应活性较高因而与邻溴联苯1a的反应性不匹配。基于此,作者考虑使用邻溴联苯与反应活性更低的胺化试剂2b进行反应,并以11%的收率得到双胺化产物3a(图1)。

 

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图1. 反应探索

 

 

通过优化反应条件,作者以71%的收率得到了目标双胺化产物(图2)。为了进一步提高反应的效率,作者对胺化试剂进行详尽的电性效应和位阻效应的考察,最后发现以2i作为双胺化氮源能够以令人满意的收率得到目标产物3a(图3)。

 

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图2. 条件优化

 

 

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图3. 胺化试剂的优化

 

 

在最优的反应条件下,作者考察了邻溴联苯底物的适用范围(图4)。研究发现,该反应体系适用于各种含供、吸电子基团的联苯底物,并且杂环和双卤取代的联苯化合物也可以顺利得到目标产物。此外,具有生物活性的片段也可以被引入反应,顺利生成双胺化产物3an-3aq

 

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图4. 邻溴联苯底物的拓展

 

 

同时,在这一反应体系下,吲哚产物3ar也可以顺利生成(图5)。

 

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图5. 吲哚产物3ar的生成

 

 

考虑到芳基氯化物来源更加广泛且更加便宜,作者考察了邻氯联苯的双胺化反应,在对反应条件和胺化试剂进行精细调控之后成功实现了其[4+1]环化反应。并且这一新的反应体系同样能够兼容含供、吸电子基团的邻氯联苯底物(图6)。

 

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图6. 邻氯联苯底物与胺化试剂的反应

 

 

为了进一步展示这一双胺化反应的实用性,作者利用该体系在一步反应中成功合成了抗艾滋病药物Clausine V和Glycoborine。同时,使用相同的策略也可以实现治疗高血压的药物Carvedilol和治疗呕吐的药物Ondansetron的关键中间体的高效合成(图7)。

 

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图7. 反应的应用

 

为了更好地理解反应机理,作者进行了一系列的控制实验(图8)。实验结果表明反应中C-X键的氧化加成优先于胺化试剂中N-O键的氧化加成;同时,排除了反应中可能的中间体17以及4a。进一步的实验表明反应可能经历五元环钯的过程。平行KIE实验结果表明对于邻溴联苯参与的反应,C-H键活化步骤可能是反应的决速步;而对于邻氯联苯参与的反应,则不能得出这一结论,作者认为C-Cl键的氧化加成可能是反应的决速步。

 

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图8. 控制实验

 

 

基于控制实验以及之前的文献报道,作者提出了可能的反应机理(图9)。首先Pd(0)氧化加成到C-X键之间,生成关键中间体B;之后经由氮宾插入或者亲电胺化过程生成中间体D;最后还原消除给出产物3a,同时再生Pd(0)参与下一催化循环。

 

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图9. 反应机理

 

Hydroxylamines as Single-Nitrogen Sources for Pd(0)-Catalyzed Diamination of o-Bromo(or Chloro)-biaryls. Sci. China Chem. 2022, DOI: 10.1007/s11426-021-1202-9.

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