三氟甲基亚硒砜——新型亲电试剂及其在（杂）芳烃C-H键三氟甲硒基化反应中的应用

三氟甲硒基（CF3Se）基团具有强亲脂性及强吸电性，因此，三氟甲硒基化合物在药物、材料等领域表现出日渐重要的作用。但目前三氟甲硒基化合物的合成受限于有限的三氟甲硒基的合成方法以及试剂。近日，受三氟甲基亚砜试剂的启发，浙江师范大学袁浙梁课题组发展了一类新型的三氟甲基亚硒砜试剂，该类试剂合成容易、操作方便且对水汽、空气等不敏感。通过Lewis酸的活化，该类试剂能够成功地应用于无金属的（杂）芳烃C-H键三氟甲硒基化反应中（图1）。相关研究成果发表在Org. Lett. 2022（DOI：10.1021/acs.orglett.2c00916）。

图1.（杂）芳烃C-H键三氟甲硒基化反应（来源：Org. Lett.） 

前沿科研成果：三氟甲基亚硒砜——新型亲电试剂及其在（杂）芳烃C-H键三氟甲硒基化反应中的应用

氟原子或者含氟基团的引入在提高化合物的脂溶性、代谢稳定性甚至是生物活性方面具有重要的作用，因此，发展高效地氟原子以及含氟基团的引入方法在药物、农药以及材料等领域具有重要的现实意义。据不完全统计，市场上20-30%的药物以及40%的农用化学制品中至少含有一个氟原子。在众多含氟基团中，三氟甲硒基是一种新兴基团。由于其强的亲脂性（Hansch−Leo Parameter πR = 1.61）及强的吸电性（Hammett constants σm = 0.44, σp = 0.45），三氟甲硒基化合物受到了越来越多的关注。众所周知，硒是人体重要的一种微量元素，是抗氧化酶的重要组成部分，而抗氧化酶可以保护细胞免受代谢中产生的自由基的破坏。目前，虽然市场上还未含有三氟甲硒基的药物或者农药，但是最近的研究表明，三氟甲硒基化合物在生命化学中具有重要的潜在应用价值。综上所述，开发新型的三氟甲硒基试剂以及发展三氟甲硒基化合物的合成方法是至关重要的。

相比于三氟甲硒基化合物的间接合成方法，三氟甲硒基的直接引入方法更具有吸引力且更容易应用于复杂分子的后期修饰之中。根据直接三氟甲硒基试剂的固有性质可知，[M]SeCF3（M = 1/2 Hg, Cu, Cs, [Me4N], Ag, etc.）、[(bpy)CuSeCF3]2以及BT-SeCF3等是常见的亲核试剂，CF3SeCl、CF3SeSeCF3以及TsSeCF3等是常见的亲电试剂（图2）。相比于亲核试剂，亲电三氟甲硒基试剂数量有限且有诸多限制，有待进一步开发。如三氟甲硒基氯（CF3SeCl）是一种高效的亲电试剂，但是该试剂易挥发且具有毒性。法国里昂大学Billard和Tlili课题组发展的三氟甲硒基对甲苯磺酸酯（TsSeCF3）是一种具有较好应用前景的亲电试剂，但是其合成需要使用三氟甲硒基氯。综上所述，发展合成容易、操作方便的亲电三氟甲硒基试剂是该领域的迫切需要。

图2. 常见的三氟甲硒基试剂（来源：Org. Lett.）

 

基于课题组对三氟甲硒化反应的兴趣（Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 1835），受三氟甲基亚砜试剂的启发（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 15918），浙江师范大学袁浙梁课题组发展了一类新型的三氟甲基亚硒砜试剂（图3）（注：在本文整理和投稿期间，杜云飞和杨靓月课题组合作报道了类似试剂的合成并将其应用于三氟甲硒基内酯的合成），该类试剂合成容易、操作方便且对水汽、空气等不敏感。通过Lewis酸的活化，该类试剂能够成功地应用于无金属的（杂）芳烃C-H键三氟甲硒基化反应中。

图3. 三氟甲基亚硒砜的合成及鉴定（来源：Org. Lett.）

 

在合成试剂的基础上，作者对吲哚的C-H的直接三氟甲硒基化反应进行了一系列筛选（图4），最终发现，当以三氟甲基亚硒砜试剂1b作为三氟甲硒基源，三氟甲磺酸酐（Tf2O）作为活化试剂，异丙醇作为溶剂，在室温下反应1 h就能以几乎当量收率得到目标产物（entry 15）。

图4. 条件筛选（来源：Org. Lett.）

 

在最优条件下，作者对底物进行了拓展（图5）。吸电子基（3b−3i）或者是给电子基（3j, 3k）取代的吲哚都能以良好的收率得到目标产物。反应能够兼容吲哚环上各个位点的取代，如C2 (3m, 3v)、C3 (3q)、C4 (3n)、C5 (3b−3l)、C6 (3o)和C7 (3p)]取代的吲哚对反应的影响并不明显。该反应还能应用于取代的吡咯（3w, 3x）、氮杂吲哚（3y）、噻吩（3z）及甲氧基取代的吡啶（3aa）。但是反应对于未取代的吡啶（3bb）、咪唑（3cc）、苯并呋喃（3dd）及苯并噻吩（3ee）并不兼容。该反应还能成功应用于克级反应中（3b, 3l, 3p）。

图5. 杂芳烃底物拓展（来源：Org. Lett.）

除此之外，该反应还能成功应用于更具挑战性的普通芳环的C-H键三氟甲硒基化反应中（图6）。对于富电子芳环，如苯酚（5a）、取代的苯甲醚（5b-5d）、萘甲醚（5e-5g）、萘胺（5h）、苯胺（5i），都能较好地兼容。反应也能应用于复杂底物的后期修饰（5j-5l）。但亲核性较弱的甲苯的反应性较差（5m）。

图6. 芳烃底物拓展（来源：Org. Lett.）

随后，作者也对反应机理进行了验证，TEPMO的加入对反应几乎没有影响，因此排除了自由基机理的可能性（图7a，式1）。此外，在反应中分离得到副产物ArCH2O-i-Pr（6）（图7a，式2）。基于以上结果，作者提出了可能的反应机理（图7b）：在三氟甲磺酸酐（Tf2O）的活化下首先生成亲电性的中间体7，随后（杂）芳烃作为亲核试剂进攻中间体7得到中间体8，最后，中间体8在异丙醇的作用下选择性地脱除6得到目标产物。

图7. 机理实验以可能的反应机理（来源：Org. Lett.）

总结：

浙江师范大学袁浙梁课题组，发展了一类新型的三氟甲基亚硒砜试剂，该类试剂合成容易、操作方便且对水汽、空气等不敏感。通过Lewis酸的活化，该类试剂能够成功地应用于无金属的（杂）芳烃C-H键三氟甲硒基化反应中。该反应操作简便、效率高，具有良好的应用前景。