如何在羰基α位高效引入手性中心?Myers不对称烷基化反应

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手性助剂是一种为了控制得到单一构型旋光异构体的合成结果而暂时引入到反应底物中的手性化合物片段。这些手性化合物片段均是单一构型对映体化合物,这些片段通过共价键暂时与底物相连接。连接手性助剂的底物在以后所进行的反应过程中,会诱导出所希望的光学异构体或使生成的对映体之一过量,最后再将这些助剂裂掉回收。 手性助剂是引入手性中心的一个非常重要的手段。天然产物 伪麻黄碱(麻黄碱的非对映异构体),脯氨酸,α-蒎烯,酒石酸等,应用于多种不对称合成反应。其中有一种非常高效在羰基α位高效引入手性中心的反应,就是Myers不对称烷基化反应。

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1978年,M. Larcheveque课题组报道了N-酰基化的D或L麻黄碱可以高产率的进行烷基化反应,反应具有很好的非对映选择性。此类烷基化产物可以很容易转化为相应的具有光学活性的α-取代酮或羧酸。二十年后,A.G. Myers开发了一种N-酰基伪麻黄碱(麻黄碱的非对映异构体)高效烷基化方法,用于制备富对映异构的α-烷基化醛酮、羧酸和醇。N-酰基伪麻黄碱在强碱(LDA)条件下形成烯醇锂盐,烯醇锂盐和卤代烷烃进行不对称烷基化,接着转化为相应的富对映异构的α-烷基化醛酮、羧酸和醇的反应,被称为 Myers不对称烷基化反应

反应特点:一、伪麻黄碱的两种对映异构体都已经商业化;二、N-酰基化可以通过伪麻黄碱可以和酸酐或酰氯反应实现,N-酰基化衍生物通常是很好的晶体,很容易分离纯化;三、N-酰基伪麻黄碱首先用LDA脱质子形成(Z)-烯醇锂盐,接着在α-位进行非对映选择性烷基化;四、由于烯醇锂盐具有很高的亲核性,烯丙基,苄基,低活性烷烃(包括β-取代碘代烷烃)都是很好的烷基化试剂;五、α-烷基化产物通常是很好的晶体,可以通过重结晶纯化得到>99%de值;六、烷基化时,如果卤代烃溶解度较好,容易重结晶除去,可以让卤代烃过量,让N-酰基伪麻黄碱底物完全反应;七、为了实现更高的产率和更高的非对映选择性,需要加入大大过量(6-10 equivalents)的无水氯化锂;八、氯化锂有两种作用:加快烷基化速率和抑制伪麻黄碱羟基的烷基化;九、伪麻黄碱手性助剂的手性辅助效应大于来源于卤代烷烃的手性效应,因此由 伪麻黄碱的构型决定最终产物的构型;十、β-烷基和β-烷氧基二取代的底物反应很慢;十一、烷基化后的N-酰基化伪麻黄碱可以通过简单的酸碱或Lewis酸催化水解得到羧酸, lithium pyrrolidide-borane (LPT)或 lithium amidotrihydroborate (LAB)还原得到伯醇,三乙氧基氢化铝锂还原得到醛,或者加入烷基锂试剂后水解后处理得到酮。

反应机理

立体选择性的详细机理目前还不明朗,溶剂化的(Z)-烯醇锂盐的大位阻立体效应使得烯醇的β面被挡住,从而烷基化只能在α面进行,因而得到手性产物。

反应实例

【 J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6425】

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【 J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 1458-1459】

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【 J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 998-999】

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【 Chem. Commun., 2003, 2012-2013】

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【 Org. Lett. 2008, 10, 4489–4492】

编译自:Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Myers asymmetric alkylation, page 300-301.


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