可见光催化的脱羧氟磺酰化反应

文章作者：二氧化硫

六价硫氟交换（SuFEx）反应是由Sharpless教授等于2014年提出的一类新型点击化学反应，自问世以来已在有机化学、药物化学和化学生物学等领域展现出广阔的应用前景。在已报道的各种六价硫氟官能团中，氟磺酰基（-SO2F）的应用最广泛。然而目前磺酰氟化合物，尤其是烷基磺酰氟的高效合成方法依旧有限。因此，从易得的原料出发，开发绿色、高效的烷基磺酰氟合成方法是化学家们追求的目标。最近，中山大学翁江课题组发展了以羧酸肟酯为底物，通过可见光催化的脱羧氟磺酰化反应来合成烷基磺酰氟的新方法。相关工作发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00459）上，并被选为封面文章。

目前合成磺酰氟化合物最经典的方法是从磺酰氯出发，经氟-氯交换得到产物，但磺酰氯性质并不稳定，保存不便且易得性不足。利用官能团转化反应也可合成磺酰氟，这类方法主要依赖各种含硫官能团的转化来制备。此外，通过合成砌块如乙烯基磺酰氟合成磺酰氟化合物也是常用的方法，但产物局限于延长两个碳原子的一级磺酰氟，限制了其广泛应用（图1）。

图1：合成烷基磺酰氟的现有方法（图片来源：Org. Lett.）

中山大学药学院翁江课题组在近期开发的自由基氟磺酰化反应的研究基础上（Chem. Sci. 2021, 12, 9359;Org. Lett. 2020, 22, 3072; Chin. Chem. Lett. 2021, 32, 2736），设想从廉价易得的羧酸出发，引发其脱羧产生烷基自由基，之后经过自由基串联反应先后结合二氧化硫和氟原子得到磺酰氟产物。该反应不仅能为合成磺酰氟化合物提供新的方法，实现从羧基到磺酰基的电子等排体转化，而且具有条件温和和兼容性好等优点，尤其适合药物和天然产物的后期官能团化修饰。值得一提的是，上海应用技术大学的刘超团队也在同期实现了羧酸NHPI酯的脱羧氟磺酰化反应（Org. Chem. Front. 2022, 9, 1115）。

图2：脱羧氟磺酰化反应（图片来源：Org. Lett.）

作者以烷基羧酸衍生的醛肟酯为底物，DABSO为二氧化硫源，NFSI为氟源，在可见光和光催化剂条件下成功地实现了相应磺酰氟产物的合成（图3）。为了探讨该反应的底物适应范围，作者考察了含有一系列不同取代基的羧酸底物，发现都能以中等以上的收率得到产物（2a~2x）。该反应对于一些含羧基的天然产物也具有较好的兼容性（2y~2ab）。

图3：底物范围考察（图片来源：Org. Lett.）

为了拓展反应的应用，作者尝试使用一锅法进行反应，即从羧酸出发不对中间体肟酯进行分离，也能以良好收率得到产物。作者还利用该反应实现了脯氨酰寡肽酶抑制剂2ac的便捷合成，相比文献中报道的方法效率更高，缩短了反应步骤。此外，该反应得到的磺酰氟产物2w后续可发生一系列SuFEx点击化学转化，得到了磺酸酯、磺酰胺、磺酰叠氮等类型的化合物（图4）。

图4：反应应用及产物转化（图片来源：Org. Lett.）

为了解该反应的机理，作者在模板反应中分别加入自由基捕获剂1,1-二苯乙烯和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO），发现反应被显著抑制，且质谱监测到烷基自由基和烷基磺酰基自由基的存在。之后使用苯丙酸衍生的2-苯基苯甲醛肟酯作为底物在标准条件下反应，反应除了能以72%收率得到磺酰氟产物外，还以75%的收率得到了环化产物D6。D6的产生说明反应过程中肟酯产生了亚胺自由基。之后作者对底物1a进行自由能计算，得到其激发三重态能量ET=49.78 kcal/mol。而查阅文献可得光催化剂[Ir(dF(CF3)ppy)2(bpy)]PF6的激发三重态能量ET=60.42 kcal/mol，光催化剂的ET明显大于底物的ET，这提示激发态的光催化剂可能与底物发生能量转移过程从而激发底物（图5）。

图5：反应机理研究（图片来源：Org. Lett.）

根据上述实验，作者提出了可能的反应机理：首先是光催化剂在可见光照射下进入激发态，激发态的光催化剂与底物间发生能量转移过程而激发底物。随后底物发生N-O键的均裂并脱去二氧化碳产生烷基自由基和亚胺自由基。烷基自由基结合二氧化硫形成磺酰基自由基，磺酰基自由基最后经历自由基氟化过程得到产物，亚胺自由基则水解为醛。

总结：

中山大学翁江课题组报道了可见光催化的脱羧氟磺酰化反应，发展了合成烷基磺酰氟的新方法。该方法具有原料廉价易得，反应条件温和，底物适用范围广等优点。机理研究表明光催化的能量转移引发N-O键均裂生成烷基自由基，后续经历自由基接力过程得到磺酰氟产物。该成果以“Catalytic Decarboxylative Fluorosulfonylation Enabled by Energy-Transfer-Mediated Photocatalysis”为题发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00459）上，并被选为封面文章。该论文第一作者是中山大学药学院硕士研究生陈志达同学，理论计算工作由浙江工业大学刁红娟博士完成。上述研究工作得到了中山大学药学院鲁桂教授和陈新滋院士团队的大力支持。

论文信息：

Catalytic Decarboxylative Fluorosulfonylation Enabled by Energy-Transfer-Mediated Photocatalysis

Zhi-Da Chen, Xiang Zhou, Ji-Tao Yi, Hong-Juan Diao, Qi-Long Chen, Gui Lu, and Jiang Weng*

Org. Lett. 2022, 24, 2474–2478. DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00459