1,1-二氟-2-氯乙烷的新应用:2,2-二氟乙基芳香化合物的简易合成

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含氟有机化合物由于氟原子的引入而表现出独特的物理性质、化学性质以及生理性质(比如亲脂性、代谢稳定性和细胞穿透性等),在医药、农药和材料等领域的应用越来越广泛。在含氟有机化合物中,2,2-二氟乙基芳香化合物(ArCH2CF2H)是一类特殊的结构单元,一方面,二氟甲基(CF2H)可作为羟基、巯基的生物电子等排体;另一方面,二氟甲基的吸电子效应会影响邻位基团的化学性质,因此该类化合物常常被用于药物分子的设计。


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(图片来源:Asian J. Org. Chem.


2,2-二氟乙基芳香化合物的合成方法主要有两种:一是对羰基化合物的亲核氟化或芳基乙烯类化合物的亲电氟化;二是将CF2HCH2CF2H直接引入到分子中。这些方法对2,2-二氟乙基芳香化合物的合成提供了便捷,但是仍存在诸多问题:氟(烷基)化试剂昂贵或不易获得;反应条件苛刻,官能团兼容性较差;难以对复杂分子进行后期含氟修饰。因此,开发廉价、易得的二氟烷基化试剂和发展温和、高效的合成方法具有重要的研究意义。


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(图片来源:Asian J. Org. Chem.


近日,山东理工大学李新进课题组联合山东东岳化工有限公司,利用工业原料1,1-二氟-2-氯乙烷(ClCH2CF2H, HCFC-142)为二氟烷基化试剂,实现了2,2-二氟乙基芳香化合物的合成。由于ClCH2CF2HC-Cl键的化学惰性,如何在温和条件下实现该反应具有一定的挑战性。通过对催化剂/配体、添加剂等条件的筛选,成功实现了镍催化的卤代(杂)芳烃的2,2-二氟乙基化反应。该方法具有良好的官能团兼容性,能够对indomethacinfenofibrate等药物分子的衍生物进行二氟乙基化修饰。另外,该反应可以放大至克级规模,以良好的产率得到目标产物。


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此外,通过对不同(氟)氯烷烃反应活性的考察,研究氟效应对反应的影响。实验结果表明,利用一氟一氯甲烷(ClCH2F)为氟烷基化试剂,在NiBr2的催化剂作用下可以顺利实现溴代芳烃的一氟甲基化反应。通过对比实验发现,2,2,2-三氟乙烷(ClCH2CF3)与ClCH2CF2H一样,也表现出较高的反应活性;而非氟的氯代烷烃的反应活性较差。


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论文信息

Nickel-Catalyzed Reductive Cross-Coupling of (Hetero)aryl Halides with 2-Chloro-1,1-difluoroethane: Facile Access to 2,2-Difluoroethylated Aromatics

Zhengzhen Diao, Yu Feng, Jida Zhang, Dr. Xin Wang, Dr. Hansheng Li, Chen Ding, Zhen Zhou, Dr. Xinjin Li

Asian Journal of Organic Chemistry

DOI: 10.1002/ajoc.202200169


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