1,1-二氟-2-氯乙烷的新应用：2,2-二氟乙基芳香化合物的简易合成

含氟有机化合物由于氟原子的引入而表现出独特的物理性质、化学性质以及生理性质（比如亲脂性、代谢稳定性和细胞穿透性等），在医药、农药和材料等领域的应用越来越广泛。在含氟有机化合物中，2,2-二氟乙基芳香化合物（ArCH2CF2H）是一类特殊的结构单元，一方面，二氟甲基（CF2H）可作为羟基、巯基的生物电子等排体；另一方面，二氟甲基的吸电子效应会影响邻位基团的化学性质，因此该类化合物常常被用于药物分子的设计。

（图片来源：Asian J. Org. Chem.）

2,2-二氟乙基芳香化合物的合成方法主要有两种：一是对羰基化合物的亲核氟化或芳基乙烯类化合物的亲电氟化；二是将CF2H或CH2CF2H直接引入到分子中。这些方法对2,2-二氟乙基芳香化合物的合成提供了便捷，但是仍存在诸多问题：氟（烷基）化试剂昂贵或不易获得；反应条件苛刻，官能团兼容性较差；难以对复杂分子进行后期含氟修饰。因此，开发廉价、易得的二氟烷基化试剂和发展温和、高效的合成方法具有重要的研究意义。

（图片来源：Asian J. Org. Chem.）

近日，山东理工大学李新进课题组联合山东东岳化工有限公司，利用工业原料1,1-二氟-2-氯乙烷（ClCH2CF2H, HCFC-142）为二氟烷基化试剂，实现了2,2-二氟乙基芳香化合物的合成。由于ClCH2CF2H中C-Cl键的化学惰性，如何在温和条件下实现该反应具有一定的挑战性。通过对催化剂/配体、添加剂等条件的筛选，成功实现了镍催化的卤代（杂）芳烃的2,2-二氟乙基化反应。该方法具有良好的官能团兼容性，能够对indomethacin、fenofibrate等药物分子的衍生物进行二氟乙基化修饰。另外，该反应可以放大至克级规模，以良好的产率得到目标产物。

（图片来源：Asian J. Org. Chem.）

此外，通过对不同（氟）氯烷烃反应活性的考察，研究氟效应对反应的影响。实验结果表明，利用一氟一氯甲烷（ClCH2F）为氟烷基化试剂，在NiBr2的催化剂作用下可以顺利实现溴代芳烃的一氟甲基化反应。通过对比实验发现，2,2,2-三氟乙烷（ClCH2CF3）与ClCH2CF2H一样，也表现出较高的反应活性；而非氟的氯代烷烃的反应活性较差。

（图片来源：Asian J. Org. Chem.）

论文信息

Nickel-Catalyzed Reductive Cross-Coupling of (Hetero)aryl Halides with 2-Chloro-1,1-difluoroethane: Facile Access to 2,2-Difluoroethylated Aromatics

Zhengzhen Diao, Yu Feng, Jida Zhang, Dr. Xin Wang, Dr. Hansheng Li, Chen Ding, Zhen Zhou, Dr. Xinjin Li

Asian Journal of Organic Chemistry

DOI: 10.1002/ajoc.202200169