从反应混合物中轻松除去三苯氧膦

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发现于上世纪六十年代的Mitsunobu反应,在有机合成领域中可称得上是经常使用的经典反应——醇与酸性亲核试剂在膦烷(主要是三苯膦TPP)和偶氮二甲酸酯(例如偶氮二甲酸二异丙酯DIAD)的存在下发生双分子亲核取代反应,可高立体选择性地构建C-O、C-N、C-S、C-X、S-S或C-C键。该反应具有条件温和、操作简单、底物耐受性好等优点,在天然产物、药物分子以及其它生物活性化合物的合成中具有广泛的应用。然而,美中不足的是反应过程中会产生大量的副产物,特别是氧化膦(如三苯基氧化膦TPPO,也称三苯氧膦),这会让产物的分离过程变得复杂,不仅降低反应收率,而且还需要费时费力的纯化过程。实验室的小规模反应,还可以通过柱层析来分离纯化产物,但工业化大规模制备中如此操作的性价比就很难让人满意,让Mitsunobu反应颇有些“鸡肋”之嫌。此外,还有一些反应(如Wittig反应、臭氧化反应后三苯基膦淬灭、Appel反应、Corey-Fuchs炔合成反应、Staudinger还原等)也会产生TPPO副产物。




如何才能简单高效地去除TPPO呢?化学家们想了不少办法,其中一种是形成不溶性Lewis酸-TPPO加合物。例如将TPPO与MgCl2在甲苯中络合为稳定的MXn-TPPO配合物后,就能够高效地实现数克规模的TPPO去除;或者在常见的极性溶剂(如EtOAc、iPrOAc或IPA)中使用ZnCl2,以不溶性ZnCl2-TPPO配合物的形式高效去除TPPO。不过,这些方法在Mitsunobu反应常用的四氢呋喃(THF)或其它溶剂中仅能实现TPPO的部分去除,效果一般。


为解决这一问题,西班牙礼来研究中心Antonio Rodríguez Hergueta博士近日在Org. Process Res. Dev.杂志上发表论文,报道了一种通用、可靠且可规模化的溴化钙(CaBr2)沉淀法,从反应混合物中轻松除去TPPO。具体来说,在以醚类(THF、2-MeTHF和MTBE)或甲苯为溶剂的反应混合物中加入CaBr2与TPPO形成不溶性的CaBr2-TPPO配合物沉淀,再经简单过滤便可方便地从粗反应混合物中去除TPPO。该过程效率高,无需使用柱色谱,极大地简化了纯化过程。

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图1. CaBr2沉淀法除去反应混合物中的TPPO。图片来源:Org. Process Res. Dev.




首先,作者系统研究了已报道的MgCl2-TPPO方法在有机合成多种常用溶剂中的效果。当溶剂为THF、丙酮、二氧六环、乙腈、甲醇等溶剂时,TPPO去除率较低;而以EtOAc和甲苯作为溶剂时,HPLC显示TPPO去除率高达>95%。虽然在众多反应中都非常成功,但不溶性MgCl2-TPPO配合物的形成和过滤仅在甲苯、EtOAc或两者的混合物中效果最佳,与THF不相容。因此要想有效地去除TPPO,需要用适当的溶剂(如EtOAc或甲苯)替换THF。这种操作虽然在小规模反应上可行,但在大规模制备或工艺化学中并不实用。在此基础上,作者尝试开发一种能在其它溶剂中(以THF为主)形成不溶配合物的TPPO沉淀方法,并且还要兼容广泛的反应和大多数官能团。如图2所示,作者筛选了一系列卤盐,结果显示CaBr2具有良好的TPPO去除率,分别在THF和甲苯中实现了95%和100%的TPPO去除。重要的是,CaBr2-TPPO配合物在THF、MTBE、2-MeTHF、MeCN、iPrOAc和甲苯溶剂中都能实现至少95%的TPPO去除,并且在二氧六环和EtOAc溶剂中也能表现出良好的去除率(分别为86%和80%)。不过,在氯代溶剂、醇类、水、丙酮、DMF、NMP或DMSO中则观察到较少沉淀或没有沉淀,这可能是由于CaBr2在这些溶剂中的溶剂化增加或所得的CaBr2-TPPO配合物在相应的溶剂中不稳定所致。最后,实验结果确定以THF/EtOAc为混合溶剂,并且混合溶剂至少需要50% THF (v/v)才能实现95%的TPPO去除。

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图2. 用有机溶剂中的MXn盐沉淀去除TPPO。图片来源:Org. Process Res. Dev.


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图3. 溶剂对CaBr2沉淀TPPO的影响。图片来源:Org. Process Res. Dev.


随后,作者探索了最佳的CaBr2/TPPO摩尔比,以实现TPPO从THF溶液中的完全沉淀。具体而言,将TPPO和TPP的混合物溶解在THF中,并向其中添加CaBr2(0.75-3.5 eq)以诱导沉淀,上清液的HPLC分析表明当加入等摩尔比的CaBr2时,能够去除>93%的TPPO。值得一提的是,增加CaBr2与TPPO的比例有利于TPPO沉淀,并且在 2:1的摩尔比下实现了>97%的TPPO去除,而使用更高的CaBr2/TPPO比率则没有观察到进一步的改善。基于这些结果,作者选择了2:1(或1.5/1 wt.)的摩尔比来探索CaBr2-TPPO配合物生成的最佳条件。

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图4. CaBr2当量对CaBr2沉淀TPPO的影响。图片来源:Org. Process Res. Dev.


接下来,作者研究了浓度对CaBr2-TPPO加合物沉淀的影响。具体来说,将TPPO和TPP的混合物溶解在THF中,并通过HPLC分析添加CaBr2后的上清液来测量TPPO的去除率。实验结果表明浓度为20 mL/g TPPO时可实现95%的沉淀,而使用更稀释的混合物会使沉淀率有所下降:在30和40 mL/g浓度下分别可以去除90%和86%的TPPO。

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图5. 浓度对CaBr2沉淀TPPO的影响。图片来源:Org. Process Res. Dev.


利用优化的条件,作者考察了时间对CaBr2-TPPO加合物沉淀的影响,结果显示室温下CaBr2-TPPO配合物的形成与沉淀很快就可观察到,不过需要至少3小时才可达到超过95%的TPPO去除率,此后进一步延长时间(4-18 h)并不会显著提高TPPO的去除率。

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图6. 时间对CaBr2沉淀TPPO的影响。图片来源:Org. Process Res. Dev.


此外,作者还考察了该方法与官能团的兼容性。如图7所示,在含有常见有机官能团的小分子与TPPO的THF溶液共存下进行了相应的沉淀,结果显示在苯甲醚、苯甲醛、芳族酰胺、苯甲腈、取代的吡啶、羟基喹啉、苯甲醇等存在下,THF中的TPPO都可以有效地去除(TPPO去除率>95%)。此外,含有碱性氮原子的底物(如吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、脂肪族仲胺和叔胺)也不影响效果(>95%),不过苄胺存在下效果有所降低(82%),甚至咪唑存在时没有沉淀。在苯酚和苯甲酸存在下,沉淀略有减少(87%和92%);而使用TsOH一水合物、NCS或NBS时,沉淀极少甚至没有沉淀。

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图7. CaBr2沉淀TPPO的官能团兼容性。图片来源:Org. Process Res. Dev.


作者还研究了在THF中形成CaBr2-TPPO配合物与一些无机盐和常见固体(如如硅藻土、硅胶、Florisil)的相容性。HPLC分析显示Na2SO4能够完全相容,在过滤所得固体后实现了有效的TPPO去除(>94%)。相比之下,MgSO4和CaSO4在上清液中的TPPO去除率略有下降(分别为85%和86%),但由于产生了非常粘稠的固体混合物,因此与复合物不相容。同样地,也没有观察到与MgCl2的相容性,这可能是由于生成了更易溶于THF的MgCl2-TPPO配合物。此外,Celite和Florisil也能有效地实现TPPO的去除(>95%),其中Florisil在增强过滤方面表现出稍好的性能,提供了一种易过滤且对空气稳定的颗粒状固体。相比之下,硅胶的去除效率略低(91%),这是由于在过滤所得固体中有一些TPPO浸出。最后,作者发现CaBr2-TPPO加合物与水不相容,即便使用最少量的水,TPPO的去除率也非常低,这是由于抑制了复合物的沉淀或导致沉淀分解。

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图8. 添加剂对CaBr2-TPPO沉淀和过滤的影响。图片来源:Org. Process Res. Dev.


在建立简单有效去除TPPO的方法之后,作者尝试建立一套无需柱层析纯化步骤的Mitsunobu反应流程:即苄醇1与苯酚2、TPP、DIAD在THF中进行反应得到苄基苯基醚3。接着,向反应混合物中添加CaBr2,通过沉淀和过滤掉CaBr2-TPPO配合物便能够除去大部分TPPO (>95%)。最后,通过从异丙醇中进行重结晶便可得到纯产物,整个过程无需柱层析或进一步操作即可以70%的收率得到化合物3(图9)。值得一提的是,该过程能够在几毫克至超过100 g规模内成功地从Mitsunobu反应中去除TPPO,并且具有广泛的底物兼容性。

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图9. TPPO用CaBr2沉淀的Mitsunobu反应。图片来源:Org. Process Res. Dev.


总结


本工作开发了一种通用且有效的去除反应体系中TPPO的方法,通过添加CaBr2与TPPO形成CaBr2-TPPO配合物沉淀,再经过简单的过滤操作就可以实现大部分TPPO的去除。该方法简单实用,适用于多种溶剂,同时还具有良好的官能团耐受性。可以预见,该方法有助于简化许多生成TPPO副产物的反应产物纯化方案。


Org. Process Res. Dev.202226, 1845-1853, DOI: 10.1021/acs.oprd.2c00104

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