诺奖得主MacMillan组JACS:可见光促进醇的脱氧三氟甲基化

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诺奖得主MacMillan组JACS:可见光促进醇的脱氧三氟甲基化  第1张


文章作者:潜陶


导读:

最近,普林斯顿大学David W. C. MacMillan课题组报道了一种醇的直接三氟甲基化方法,利用该脱氧三氟甲基化反应能够高效地将一系列一级醇、二级醇、三级醇以及单糖、核苷和复杂的类药分子转化成对应三氟甲基化产物。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上(J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c04807)。


背景介绍(Figures 1-2):

候选药物的结构拓扑与合成化学的艺术现状紧密相关,因此,新颖的化学合成方法有助于治疗方法的新突破。药物分子中氟价值的发现能很好体现这种关系。虽然对烷基氟药物的研究历史悠久,但直到发现C-F键的构建方法才让含氟药物的合成具有可行性。如Figure 1a所示,在发现第一个脱氧氟化试剂DAST(二乙胺基三氟化硫)后,FDA批准的含氟药物数量出现显著增长。三氟甲基可以增强药物的疗效和口服生物利用度,并降低药物的氧化清除率,因此成为最近几年药物发现中应用最多的氟化基团之一。在2020年,最畅销的小分子药物中约10%含有三氟甲基,但其中仅有3%含脂肪族三氟甲基(C(sp3)−CF3)。因此,发展新颖的C(sp3)−CF3键构建方法具有重要的应用价值。醇是来源最广的C(sp3)官能团化试剂(Figure 1b),已成功应用于脱氧氟化反应,但醇的脱氧三氟甲基化反应报道极少,且没有通用方法。最近,普林斯顿大学David W. C. MacMillan课题组报道了一种醇的直接脱氧三氟甲基化反应,有望解决这一问题Figure 1c


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Figure 1, 来源:J. Am. Chem. Soc.


作者的设计方案如Figure 2所示。醇1通过和苯并噁唑盐2反应得到氮杂卡宾-醇加合物3,从而活化醇1。三价铱催化剂4经可见光激发得到高氧化激发态铱催化剂553经单电子转移和脱质子化得到二价铱催化剂6和α-氨基自由基77经β-裂解得到烷基自由基9和副产物8。同时,三氟甲基化试剂10经一价铜催化剂还原得到Cu(II)−CF3络合物1212捕获烷基自由基9得到烷基-Cu(III)−CF3络合物1313发生还原消除即可得到脱氧三氟甲基化产物14和一价铜催化剂11


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Figure 2, 来源:J. Am. Chem. Soc.


条件筛选(Table 1):

作者首先以醇15为原料开展反应条件筛选研究。筛选试剂包括三氟甲基化试剂(Table S1)、铱光催化剂(Table S2)、铜催化剂(Table S3-S5)、氯离子源(Table S6)、铜催化剂中配体(Table S7),得出如Table 1entry 1所示最优反应条件。外来氯离子源对反应至关重要,不加TBACl会导致反应产率显著降低entry 4 in Table 1)。根据前人的研究模型,作者认为氯离子这类X-类配体在反应中可能具有“抑制低价铜催化剂还原三氟甲基化试剂10生成三氟甲烷(CHF3”的作用(Figure S10 in SI)。主要根据在于作者的四个发现:1)缺乏氯离子会加快三氟甲基化试剂10的消耗从而导致反应停止(Figure S2 in SI);2)三价铜催化剂也具有光敏性,铜催化剂和可见光光源也能引起三氟甲基化试剂10的消耗(Figure S3 in SI, entries 5-8 in Table 1);3)紫外-可见光谱和目视观察显示氯离子可以调节CuI(terpy)Cl的配体面(Figure S6 in SI);4)氯离子可以抑制三氟甲基化试剂10CuI(terpy)Cl还原。


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Table 1, 来源:J. Am. Chem. Soc.


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Table S1. Evaluation of CF3 sources, 来源:J. Am. Chem. Soc.


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Table S2. Evaluation of photocatalyst, 来源:J. Am. Chem. Soc.


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Table S3. Evaluation of copper loading, 来源:J. Am. Chem. Soc.


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Table S4. Substrate dependent copper loading, 来源:J. Am. Chem. Soc.


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Table S5. Optimal copper loading with different procedures, 来源:J. Am. Chem. Soc.


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Table S6. Evaluation of anions, 来源:J. Am. Chem. Soc.


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Table S7. Evaluation of ligands for the standard substrate, 来源:J. Am. Chem. Soc.


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Figure S10. Model for chloride effect, 来源:J. Am. Chem. Soc.


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Figure S2 in SI, 来源:J. Am. Chem. Soc.


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Figure S3 in SI, 来源:J. Am. Chem. Soc.


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Figure S6 in SI, 来源:J. Am. Chem. Soc.


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Figure S7 in SI, 来源:J. Am. Chem. Soc.


底物拓展和应用(Tables 2-4, Tables S13-S14):


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Table 2, 来源:J. Am. Chem. Soc.


以优化出的反应条件,作者开始底物拓展研究。作者首先对含各种基团的一级、二级、三级醇开展底物拓展研究。如Table 2所示,含各种基团包括苯基、哌啶基、保护后的氨基、吡唑基、吡啶基等的一级醇,单环、双环、三环及螺环二级醇,芳基环丙醇这类三级醇参与的反应,都能以较好的产率得到对应的三氟甲基化产物18-45。如Table S9 in SI所示,作者也发现一些一级、二级、三级醇参与的反应所得三氟甲基化产物S1-S17产率较低。


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Table S9 in SI, 来源:J. Am. Chem. Soc.


作者接着对含复杂杂环基团的“类药”醇开展拓展研究。如Table 3所示,1)含吡唑基磺酰胺、异噁唑基磺酰胺、芳基三唑、三唑并吡嗪、氨基嘧啶、氯代哒嗪杂环基团的一级或二级醇参与的反应,都能以中等及以上的产率得到对应的三氟甲基化产物46-512)二醇52可以通过该课题已报道的脱氧芳基化反应得到单醇化合物5353再经脱氧三氟甲基化反应68%的产率得到三氟甲基化产物54


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Table 3, 来源:J. Am. Chem. Soc.


最后,作者对单糖、核苷以及药物分子开展底物拓展研究。如Table 4所示,1)含保护基的葡萄糖或呋喃糖以及脱氧核糖这三个单糖参与的反应,都能以中等产率得到对应的三氟甲基化产物55-572)含DMT保护基的胸腺嘧啶核苷、腺嘌呤核苷、胞嘧啶核苷也能参与该反应,虽然所得对应产物58-60产率较低,但相比已报道的多步反应合成方法能节省许多时间、精力和资源;3)心血管药物替格瑞洛衍生物(Ticagrelor acetonide61)参与的反应,能以63%的产率得到对应的三氟甲基化产物62


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Table 4, 来源:J. Am. Chem. Soc.


总结:

总之,MacMillan课题组报道了在三价铱光催化剂和铜催化剂接力催化下醇的直接脱氧三氟甲基化反应。作者希望该反应有助于新颖三氟甲基药物的发现和应用以及突破性治疗方法的发现。


论文信息:

Deoxytrifluoromethylation of Alcohols

Nicholas E. Intermaggio,† Agustin Millet,† Dali L. Davis, and David W. C. MacMillan*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c04807


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