利用对映选择性Suzuki−Miyaura偶联构建轴手性2,2’-联苯酚

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

过渡金属催化的交叉偶联反应可以高效构建联芳基化合物，而Suzuki-Miyaura偶联反应就是其中重要的合成方法之一。近些年，金属配体的发展使得大位阻联芳基化合物的合成成为了可能，因此会产生阻旋异构现象。由于阻旋异构体往往具有不同的生物活性，目前已成为药物化学研究的重点。因此在有机合成方法学的发展中能够实现良好的立体化学控制是至关重要的。自从2000年首例不对称Suzuki偶联反应报道以来，化学家们发展了大量的手性配体来高对映选择性实现Suzuki-Miyaura偶联反应。尽管目前已经取得了很大的进展，但是大部分反应均需要较大π体系的底物（如萘环），从而得到联萘或苯基萘基产物(Figure 1A)。尽管2020年汤文军课题组高对映选择性实现了联苯类型产物的合成。但是在大多数例子中均需要在联苯C-C键附近连有甲酰基和甲氧基，从而限制了反应的应用。因此发展高效的不对称催化体系高对映选择性实现联苯产物的合成仍具有很大的挑战。

在轴手性联苯化合物中，最重要的一类就是2,2’-联酚，其广泛的存在于天然产物中。此外，其在催化剂和配体设计上具有重要的应用（如BINOL） (Figure 1B)。而目前高对映选择性实现2,2’-联酚的合成方法包括手性拆分、酶催化以及过渡金属催化的氧化偶联等，但是均具有一定的缺陷（如需要化学计量的手性试剂，底物兼容性差等）。最近，英国剑桥大学Robert J. Phipps课题组利用sSPhos作为手性配体，高对映选择性的实现了Suzuki-Miyaura偶联过程，一步构建多种具有轴手性的2,2’-联苯酚产物(Figure 1C)。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先利用手性超临界流体色谱(SFC)制备出光学纯的sSPhos (Figure 1D)，随后尝试实现芳基溴化物1a与硼酯2a的Suzuki-Miyaura偶联过程，进而实现具有轴手性的2,2’-联苯酚产物3a的合成。通过一系列条件筛选，作者发现当使用 5 mol% Pd(OAc)₂, 6 mol% (R)-sSPhos, Na₃PO₄ (3.0 equiv), 甲苯/水（19:1）作溶剂，40 ^oC 反应16小时可以以73%的分离产率，92%的ee值得到联苯酚产物3a（Table 1, entry 7）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者对此不对称Suzuki-Miyaura反应的底物范围进行探索（Scheme 1）。实验结果表明烷基、卤素、硝基、硅基保护的羟基、Boc保护的胺基等官能团均可兼容此转化。此外，对于复杂分子，如抗菌剂triclosan、estrone等骨架也可以兼容此体系。对于一些氯和三氟甲氧基取代的硼酸酯，通过简单的条件变化即可以良好的效率和对映选择性实现产物3p-3v的合成（Scheme 1A）。最后，作者还利用二溴苯酚底物实现了双Suzuki-Miyaura偶联过程（Scheme 1B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，为了对反应有更深入的了解，作者进行了一系列控制实验。首先，作者发现硼酸和芳基溴上的酚羟基是此反应获得较高对映选择性的关键（Scheme 2A）。此外，作者证明配体sSPhos上离子型的磺酸盐对不对称诱导过程起到了至关重要的作用（Scheme 2B）。当底物中酚羟基替换成乙酰胺基时，仍可以以83%的ee值得到产物，但是产率相对较低。由此表明此体系在类似NOBIN的骨架构建中具有一定的应用潜力（Scheme 2C）。接下来，作者利用光学纯的sSPhos配体实现了去对称化Suzuki-Miyaura偶联过程，可以以51%的产率，94%的ee值得到产物9（Scheme 2D）。作者认为，在阻旋异构体形成的模型中，转金属化或者还原消除过程为实现立体选择性的关键步骤；而在去对称化过程中，氧化加成为实现立体选择性的关键过程（Scheme 2E）。最后，作者探索了在不使用制备色谱，利用质子化的奎尼丁作为手性阳离子，通过离子对结合以及重结晶过程实现了配体sSPhos的拆分（Scheme 2F）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）