手性物质高效构建:胡文浩教授团队实现不对称催化四组分反应

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数量庞大且具有结构多样性的新化学实体是创新药物发现的物质基础。自然界的手性特征导致超过80%的小分子药物是手性分子。天然来源的手性分子远不能满足手性药物发现的需求,急需发展高效合成方法快速构建结构多样性分子用于新药筛选。多组分反应具有高原子经济性、高步骤经济性和操作简单等优势,是高效构建结构多样性和复杂性化合物的理想合成方法。其中,基于活泼中间体捕捉的多组分反应还具有反应速度快速的特点,可为新化学实体的大量构建提供有效手段。由于反应参与的组分多、活泼中间体的反应活性高,这类多组分反应的选择性控制非常具有挑战性。

中山大学药学院胡文浩教授课题组长期致力于基于活泼中间体捕捉的新型不对称多组分反应的研究,针对金属卡宾X-H、C-H 插入反应或环加成等反应过程中所生成的活泼叶立德/两性离子对中间体,通过引入稳定的第三组分亲电试剂对活泼叶立德和两性离子中间体进行捕捉,进而发展一类新型多组分反应 (图1)。近年来,该课题组通过不同手性金属催化、协同催化等催化策略的应用,新型金属卡宾前体的开发,以及不同捕捉试剂的拓展等开发了一系列基于活泼中间体捕捉的不对称多组分反应,为结构多样性和复杂性的化合物提供了新颖、高效、快速的合成方法(J. Am. Chem. Soc. 2019141, 1473–1478; Nat. Commun202011, 1511; J. Am. Chem. Soc. 2021143, 14703−14711; CCS Chem20202, 432-439)。

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图1. 基于活泼叶立德/两性离子对中间体捕捉的不对称多组分反应

基于以上研究,胡文浩教授课题组进一步探索由两个独立反应生成的两种不同的活泼中间体发生互相捕捉的新反应发生策略,该策略可被用于发现更多的多组分新反应(图2)。但由于活泼中间体的反应活性高、寿命极短,探索能够匹配的两个活泼中间体以及实现反应立体选择性控制是需要解决的关键问题。

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图2. 常规两组分或多组分反应的开发策略

2021年底,中山大学药学院胡文浩教授课题组与南京大学梁勇教授课题组合作报道了基于活泼中间体互相捕捉的不对称三组分反应 (图3),该研究采用Rh、Pd 和CPA三元协同催化策略,实现了重氮酮、醇及烯丙基碳酸酯参与的基于叶立德活泼中间体捕捉的不对称烯丙基亲核取代反应,该反应经由烯丙基钯阳离子与氧鎓叶立德衍生的烯醇中间体的互相捕捉,虽有多种可预见的副反应途径,但通过研究三元协同催化体系,实现了该类反应的高化学、区域及立体选择性控制(J. Am. Chem. Soc2021143, 20818−20827)。


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图3. 重氮酮、醇及烯丙基碳酸酯参与的不对称烯丙基亲核取代反应

近期,胡文浩教授课题组进一步通过探索合适的催化体系,实现了一些经历活泼中间体捕捉活泼中间体过程的四组分新反应。利用手性磷酸、钯及胺三个催化剂协同催化醇、重氮化合物、吲哚及醛的不对称四组分反应(图4a);优化催化体系实现了醇、重氮化合物、吗啉烯胺及醛的不对称四组分反应(图4b)。催化体系中三个催化剂各司其职,钯催化剂参与形成烯醇中间体,胺催化剂参与形成共轭亚胺,磷酸催化剂同时参与了共轭亚胺盐的生成与产物立体选择性的调控。同时,与南京大学梁勇课题组合作,通过DFT计算以及结合控制实验来提出可能存在的机理,发现手性磷酸阴离子不仅与亚胺阳离子形成静电作用,还与与烯醇形成氢键作用(二次质子迁移),在磷酸负离子的双功能作用下保障了产物的高立体选择性(图5)。研究成果近期分别发表在《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202213407)和《自然通讯》(Nat. Commun., 202213, 7088)。

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图4. 活泼中间体捕捉活泼中间体的多组分新反应开发策略及例子。备注,a:手性磷酸、钯及胺催化醇、重氮化合物、吲哚及醛的不对称四组分反应;b: 手性磷酸、钯及胺催化醇、重氮化合物、吗啉烯胺及醛的不对称四组分反应。

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图5. 可能存在的反应机理。


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