化学经纬
化学经纬

利用双还原的PLY分子作为电子给体实现室温C-N偶联

chem有机方法5.6K+

近日,印度理工学院(Indian Institute of TechnologyRositha Kuniyil课题组和印度加尔各答科学教育与研究所(Indian Institute of Science Education and Research KolkataSwadhin K. Mandal课题组联合报道了首例在不需要过渡金属参与,室温下实现了Buchwald−Hartwig类型的C-N偶联反应。此反应利用双还原的PLY(di-reduced phenalenyl)物种作为电子给体,通过单电子转移实现了芳基卤化物的活化并构建了C-N键。此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性,并可以实现克级规模合成,具有广泛的应用性。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上,文章链接DOI:10.1021/jacs.2c09225。


利用双还原的PLY分子作为电子给体实现室温C-N偶联 第1张

几十年来,过渡金属催化的C-N键形成反应彻底改变了合成化学领域。通过构建C-N键来实现芳香胺的制备被认为是全球工业界和学术界最受欢迎的五类反应之一。由于芳胺骨架广泛存在于农用化学品、天然产物以及药物中,因此化学家们对C-N键形成反应的探索一直在持续,并已经发展出一系列重要的人名反应,如Ullmann, Chan-Lam, Buchwald−Hartwig偶联等。然而,此类反应通常需要过渡金属催化剂和配体参与。特别是对于使用最广泛的Buchwald−Hartwig偶联反应,其需要使用钯作为催化剂以及芳基卤化物作为起始原料。但是在制药工业中,昂贵的成本以及从药物分子中除去残余的钯催化剂始终具有较大的挑战性。近些年,为了解决此问题,化学家们发展了第一排过渡金属如镍、铜以及铁催化的C-N键偶联反应。而镍催化的电化学和光化学方法已经展现出一定的优势。然而,此类过渡金属催化的转化过程通常需要较高的反应温度并涉及使用配体。仅有少数文献报道了室温下芳基卤化物与芳胺的C-N键偶联过程(Figure 1a)。最近,印度理工学院Rositha Kuniyil课题组和印度加尔各答科学教育与研究所Swadhin K. Mandal课题组联合报道了首例在不需要过渡金属参与,室温下实现了Buchwald−Hartwig类型的C-N偶联反应。此反应利用双还原的PLY物种作为电子给体通过单电子转移实现芳基卤化物的活化并实现了C-N键的构建(Figure 1b)。


利用双还原的PLY分子作为电子给体实现室温C-N偶联 第2张

作者首先以溴苯1N-甲基苯胺2作为模板底物进行反应尝试以及条件筛选(Table 1)。当使用10 mol% OAH(odd alternant hydrocarbon)L1, 20 mol% OED-salt(organic electron donor),KOtBu(2.5 equiv),以DMSO作溶剂,在室温下反应24小时可以以87%的核磁产率(85%的分离产率)得到C-N键偶联产物3(Table 1,entry 1)。

利用双还原的PLY分子作为电子给体实现室温C-N偶联 第3张

在实现了反应后,作者对活性催化剂的性质进行了探索(Scheme 1)。通过一系列L1与OED-salt的化学计量控制实验,作者主要得出以下结论:1)反应中存在芳基自由基物种;2)反应中首先形成单还原的PLY自由基(L1B),随后通过与芳基卤发生单电子转移得到双还原的PLY物种(L1C)。

利用双还原的PLY分子作为电子给体实现室温C-N偶联 第4张

在得到了最优反应条件以及对活性催化剂的性质有了深入的理解后,作者对此转化的底物实用性进行了探索(Table 2)。除了碘苯之外,溴苯和氯苯(80 oC)均可兼容此转化,可以分别以85%和80%的产率实现产物3的合成。随后,作者对一系列一级芳胺(苯胺、3,5-二甲基苯胺、4-乙基苯胺、2,6-二甲基苯胺等)和二级芳胺的兼容性进行了考察,实验结果表明体系对不同类型的芳胺均具有良好的兼容性,以良好的产率实现了产物4-22的合成。值得注意的是,多芳环取代的芳基卤以及芳胺均可顺利实现转化(18-22)。除此之外,烷基胺23-30、杂芳基胺31-33以及杂芳基卤34-45均可顺利实现转化。值得一提的是,利用此策略可以在室温下高效实现生物活性分子46-49(Piribedil、vitamin E等)的官能团化,与现有报道的合成方法相比具有较大优势。

利用双还原的PLY分子作为电子给体实现室温C-N偶联 第5张

利用双还原的PLY分子作为电子给体实现室温C-N偶联 第6张


在室温、无过渡金属催化的条件下实现了C-N键的构建后,作者对反应机理进行了探索。在过渡金属催化的C-N键偶联反应中通常会涉及两电子的氧化加成、胺与金属配位以及还原消除等过程。为了进一步证明此转化涉及单电子转移过程,作者进行了控制实验(Scheme 2)。当在此反应中加入过量自由基淬灭剂TEMPO后反应被完全抑制。此外,在芳基卤与TEMPO的化学剂量反应中,作者通过HRMS 和GC-MS观察到了TEMPO捕获芳基自由基的中间体5051

利用双还原的PLY分子作为电子给体实现室温C-N偶联 第7张


接下来,为了捕获到C-N偶联的自由基物种,作者又进行了控制实验(Scheme 3)。当使用溴苯和吲哚在TEMPO存在下进行化学计量实验时,作者通过质谱观察到了TEMPO捕获C-N偶联自由基物种的中间体(m/z = 349.2263)(Scheme 3a)。而当使用N-甲基苯胺代替吲哚后同样观察到了此类中间体的存在(Scheme 3b)。


利用双还原的PLY分子作为电子给体实现室温C-N偶联 第8张
接下来,作者通过DFT计算得到了C-N偶联自由基中间体(im5aim5b)的自旋密度图,证实了该物种中存在着在分子上离域的自由电子,由此表明其有几个潜在的与TEMPO结合中心。此外,DFT计算验证了所提出的每一个步骤以及所涉及的电子转移过程的热力学可行性(Figure 2)。

利用双还原的PLY分子作为电子给体实现室温C-N偶联 第9张


基于上述实验结果,作者提出了此转化可能的催化循环(Scheme 4)。首先,双还原的PLY催化剂(L1Csolv)与芳基卤化物发生单电子转移形成芳基卤自由基负离子IA,随后形成芳基自由基IB。随后,芳基自由基与胺相互作用通过去质子和构建C-N键形成了C-N键偶联自由基中间体IIB,而IIB可以被TEMPO捕获并通过质谱表征。接下来,C-N键偶联自由基中间体IIB与单还原的PLY分子(L1Bsolv)发生单电子转移形成双还原的PLY催化剂并得到目标C-N偶联产物。

利用双还原的PLY分子作为电子给体实现室温C-N偶联 第10张

Rositha Kuniyil课题组和Swadhin K. Mandal课题组联合报道了首例在不需要过渡金属参与,室温下实现了Buchwald−Hartwig类型的C-N偶联反应。此反应利用双还原的PLY物种作为电子给体,通过单电子转移实现了芳基卤化物的活化。此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性,并可以实现生物活性分子的官能团化。此外,克级规模实验证明了此策略的实用性。控制实验和DFT计算均支持反应涉及单电子转移机理,这与传统的Buchwald−Hartwig类型的C-N偶联反应形成了鲜明的对比,在不需要光、热以及电极的引发下即可高效实现C-N键的构建,具有较大的优势。


Swagata Sil, Athul Santha Bhaskaran, Soumi Chakraborty, Bhagat Singh, Rositha Kuniyil*, Swadhin K. Mandal*, Reduced-Phenalenyl-Based Molecule as a Super Electron Donor for Radical-Mediated C−N Coupling Catalysis at Room Temperature. J. Am. Chem. Soc. 2022. https://doi.org/10.1021/jacs.2c09225

发布评论0条评论)

您需要 登录账户 后才能发表评论

还木有评论哦,快来抢沙发吧~