Eschenmoser’s盐用于吲哚嗪的甲酰化
chem
化学亮点
2023-02-03
2616
对C-H键的甲酰化反应是将具有重要作用的甲酰基引入(杂)芳烃中的最直接方法。然而,经典的甲酰化方法的苛刻条件使其官能团兼容性较差,大大限制了它们的应用。近日,西班牙阿利坎特大学Francisco Alonso课题组发现了Eschenmoser’s盐对吲哚嗪(indolizine)的甲酰化反应。该反应直接简便、条件温和,以良好的收率得到甲酰化产物,且具有专一的区域选择性。此外,这些化合物可以很容易地转化为推拉染料,并且在亚硝酸盐的比色检测中具有很高的选择性。
近年来,后期和远端C-H官能 团 化在药物发现中受到了广泛关注,因为它们高原子经济性地实现 了 新化学键的连接。甲酰基在合成有机化学中是一种用途广泛的官能团,它与(杂)芳香族化合物的结合通常依赖于Vilsmeier,Reimer-Tiemann和Gatterman反应等经典方法。然而,这些方法所涉及的活泼试剂和苛刻条件往往导致低收率和低选择性(特别是当敏感官能团存在时)。吲哚嗪类化合物是合成杂环化学和药物发现中的特殊分子平台,由于其突出的光物理性质, 常常 存在于相关的药理活性化合物中,并在材料科学中具有广泛的应用。吲哚嗪-7-醛的合成通常需要在起始 原料 中预先引入甲酰基或前体官能团的转化。因此,开发高化学选择性与高区域选择性的杂环后期C-H甲酰化方法是很必要的。
图1. 研究背景(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed. ) 作者以 1a 为模型底物进行了条件筛选。首先是对经典的甲酰化方法进行筛选,最后发现Eschenmoser’s盐与 1a 反应可以得到相应的醛 3a ,但是收率较低。为了解决这一问题,作者进行了更深入的优化,对溶剂、碱、化学计量比、水的含量、气体氛围和反应时间等进行了大量尝试,最终确定最佳条件为: 1a /Eschenmoser’s盐( 2 )/NaHCO 3 (1:2:2),MeCN作溶剂,在空气中反应8 h。 图2. 条件筛选(图片来源: Angew. Chem. Int. Ed. ) 随后,作者在最佳条件下进行 了 底物拓展。一般来说,吲哚嗪的反应性似乎更依赖于3位取代基的电子性质,而不是1-氨基取代基,但二苄基氨基取代的吲哚嗪的反应性相对较低( 3a 和 3l )。3-烷基取代吲哚嗪 3h 效果最差。当3-芳基邻位和对位具有 负电性诱导 作用的取代基时也会对反应造成不利影响,加热可以有效提高收率( 3l - 3n )。相反,苯基( 3b - 3g )和4-甲氧基苯基取代的( 3j 和 3k )吲哚嗪的产率为中等至良好,后者可能是由于甲氧基的给电子共轭效应。不管取代基的电子性质如何,所有的3-芳基吲哚嗪都以良好的产率( 3o - 3r )甲酰化;对噻吩基取代吲哚嗪 3s 和 3t 也可以发生类似的反应。值得注意的是,在所有例子中,该反应都是区域选择性的,甲酰基全部处在吲哚嗪的7 - 位。 图3. 底物拓展(图片来源: Angew. Chem. Int. Ed. ) 为了阐明反应机理,作者进行了一系列机理实验。吲哚嗪 1u 与Eschenmoser’s盐( 2 )反应得到唯一一个(二甲氨基)甲基化产物而不是甲酰化产物。接下来,作者试图确定甲酰基中氧原子的来源。当加入 2 的甲酰化反应中水的量增加时,吲哚嗪 1b 的转化率逐渐显著下降。这种变化可能与水作为副产物形成相一致。因此。在反应介质中加入水不利于取代反应生成所需的产物;但也不能排除是 2 与水反应失去活性。在干燥空气的气氛与1当量H 2 18 O的存在下进行 1b 的甲酰化反应,产物 3b 中 18 O的含量为19%。在干燥的MeCN中进行反应时, 1a 和 1b 的甲酰化反应活性急剧下降。在 1b (m/z 276)的情况下,GC-MS观察到一个副产物(m/z 274),表明吲哚嗪发生了氧化。但当 1b 在标准条件和 18 O 2 下,并没有观察到明显的 18 O掺入。因此,上述实验证实(二甲氨基)甲基化吲哚嗪是最可能的中间体,并且空气中的分子氧不是产物氧来源,而是HCO 3 - 。如果考虑到实验中仅有2当量的NaHCO 3 和1当量的H 2 18 O作为O源,则预计反应后 18 O含量应为14%,与实验测定值(19%)接近。 图4. 机理实验(图片来源: Angew. Chem. Int. Ed. ) 作者提出了如下可能的反应机理: (a) 1 与 2 之间通过 1 的二烯胺部分发生Friedel-Crafts反应; (b)碱促进的重芳构化得到Eschenmoser产物; (c)其被空气中的氧气氧化生成(二甲基)亚胺离子,同时生成水; (d)亚胺离子与后续的水反应形成氨基醇; (e)二甲胺消除的同时C=O键形成; (f) NaHCO 3 和Me 2 NH作用下的最终中和。当使用两个当量的Eschenmoser盐和NaHCO 3 时,可以更高产率获得甲酰化产物,这可能与前者与原位生成的水反应导致部分失活有关。当吲哚嗪的3-位存在富电子的(杂)芳香取代基时,氧化步骤可能更有利;如果取代基是电中性时情况正好相反。 图5. 反应机理(图片来源: Angew. Chem. Int. Ed. ) 考虑到中间体(二甲氨基)甲基化产物在空气中的氧化可能不像上述化合物那样自发,为 体现 该方法的应用价值,作者选用了其它杂环进行尝试,分别是吲哚、二氢呋喃和二甲苯胺。这三种底物均可产生(二甲氨基)甲基化产物,但除了二甲苯胺少量(<10%)外没有检测到醛,因此必须额外添加氧化剂。研究发现,铜纳米颗粒在活性炭(cunps>5 - 7 (图6) 。 图6. 反应应用(图片来源: Angew. Chem. Int. Ed. ) Francisco Alonso课题组重点介绍了 Eschenmoser’s 盐在碳酸氢钠存在下作为一种新型甲酰化剂的应用。当其应用于1-氨基吲哚嗪时,可以高区域选择性地在7-位引入甲酰基,产率良好。该反应条件简单且与氨基的存在相容。克服了经典甲酰化方法在这一转化过程中的低效性。机理研究揭示了,甲酰基中的氧原子的来源是HCO 3 - 。作者还证明添加氧化剂或催化剂(如CuNPs/C)可以强制促进(二甲氨基)甲基化中间体的氧化步骤,扩大了应用范围。此外,这些化合物还可以很容易地转化为推-拉染料,在亚硝酸盐的比色检测中具有很高的选择性。
参考文献:
Angew. Chem. Int. Ed. 2022 , https://doi.org/10.1002/anie.202215916
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