化学经纬
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邻位锂化用于延伸化Boc保护的环状胺

chem有机方法5.9K+

Beak and Lee 报道了利用Boc作为仲胺的活化剂,在s-BuLi/TMEDA条件下的α-锂化,生成偶极稳定的碳负离子,并和亲电试剂做亲电取代/加成反应,生成一系列α-取代的非对映衍生物产品。其中,Boc作为活化试剂可以很容易的引入和离去。这个方法适用于吡咯烷、哌啶和全氢氮杂䓬等环状底物,其中以吡咯烷系列活性最高、反应速度最快。


下面以哌啶系列为例来解释所得产品的立体选择性和区位选择性:


所得产品的立体选择性可以通过Boc-哌啶拔出α-碳连接平伏键的氢,生成稳定的过渡态和有机锂的络合物来进行解释。反应机理如下:


邻位锂化用于延伸化Boc保护的环状胺 第1张


所得哌啶α位衍生物的区位选择性总结如下:

01

2-取代哌啶:生成2.6-二取代产物,以反式为主
邻位锂化用于延伸化Boc保护的环状胺 第2张


02

3-取代哌啶:生成3-6-二取代的顺/反混合物

邻位锂化用于延伸化Boc保护的环状胺 第3张



03

4-取代哌啶:生成2.4-二取代顺式产物
邻位锂化用于延伸化Boc保护的环状胺 第4张



此类方法还可运用于桥环体系:

邻位锂化用于延伸化Boc保护的环状胺 第5张

2014年,Vertex公司尝试用以下手型二胺代替TMEDA作为手型配体由于HCV药物Telaprevir片段的手性合成,可以得到高的对映选择性和非对映选择性(94:6 er and 90:10 dr)。

邻位锂化用于延伸化Boc保护的环状胺 第6张




具体操作步骤:

向化合物16加入MTBE和化合物7,加入s-BuLi,保持反应温度低于-65℃。该混合物在-75℃至-70℃下搅拌5.5小时。向反应混合物中通入二氧化碳气体,保持温度低于-65℃。将溶液升温至22-25℃,并用饱和NaHSO4淬灭。分离两相,有机相用饱和NaHSO4洗涤,后续用NaOH溶液提取。水相用MTBE萃取,并将合并的水相pH值调整到2-3后,继续使用MTBE提取。将MTBE溶液在Na2SO4上干燥并过滤,并在真空中除去溶剂。将剩余的油溶解到MTBE中,加入庚烷后,将溶液搅拌1小时,得到白色浆液。将混合物冷却至5-10℃并搅拌1小时。加入庚烷,并将混合物再搅拌2小时。干燥白色固体,得到所需化合物8(收率约为25%)。



✎  参 考 文 献  



  1. [1]  Beak, P.; Lee, W. K. J. Org.Chem. 1993, 58, 1109-1117.

  2. [2] Beak, P.; Lee, W. K. J. Org. Chem. 1990, 55, 2578-2580.

  3. [3] Krow, G. R.; Herzon, S. B.; Lin, G.; Qiu, F.; Sonnet, P. E. Org. Lett.2002, 4, 3151.

  4. [4] Xiong, H.; Frietze W.; et al. Tetrahedron Lett.2010, 51, 6741.

  5. [5] Tanoury, G. J.; Chen, M. Z.; et al. Org. Process Res. Dev.2014, 18, 1234−1244.


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