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双环[1.1.1]戊烷和双环[2.1.1]己烷(BCPs/BCHs)的三级桥头C-H键硼化反应

chem化学亮点31950

近日,美国加州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)John F. Hartwig课题组联合Antonio Misale与Dmitriy M. Volochnyuk发展了铱催化的C-H硼化反应,高效实现了BCPs与BCHs的三级桥头C-H硼化,从而选择性的构建了一系列桥头硼酸酯产物。此反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性,并可以应用于含有此类结构的药物的后期修饰。动力学和计算研究表明,C-H键裂解发生在适度的能垒下,并且该反应的周转限制步骤(turnover-limiting step)是异构化,发生在形成C-B键的还原消除之前。相关成果发表在Nat. Chem.上,文章链接DOI:10.1038/s41557-023-01159-4。

双环[1.1.1]戊烷和双环[2.1.1]己烷(BCPs/BCHs)的三级桥头C-H键硼化反应 第1张

(图片来源:Nat. Chem.

正文

sp3 C-H键的催化硼化反应一般对活化的一级C-H键或二级C-H键具有较高的选择性。但是选择性的实现三级C-H键的催化硼化却至今未有报道(Fig. 1a)。基于Lovering所提出的“escape from flatland”概念,合成界对富含sp3的片段的候选药物越来越感兴趣。双环[1.1.1]戊烷和双环[2.1.1]己烷(BCPs/BCHs)二取代苯的生物电子等排体广泛出现在一系列生物活性分子中(Fig. 1b)。因此,发展高效的合成方法实现官能团化BCPs/BCHs的合成具有重要意义。为了实现多样化的BCP或 BCH的合成,可以在分子内引入硼酸酯,使其可以作为稳定的合成中间体来实现转化,从而得到多样官能团化的BCPs/BCHs(Fig. 1c)。最近,美国加州大学伯克利分校John F. Hartwig课题组联合Antonio Misale与Dmitriy M. Volochnyuk发展了铱催化的C-H硼化反应,高效实现了BCPs与BCHs的三级桥头C-H硼化,从而选择性的构建了一系列桥头硼酸酯产物(Fig. 1d)。下载化学加APP到你手机,更加方便,更多收获。 

双环[1.1.1]戊烷和双环[2.1.1]己烷(BCPs/BCHs)的三级桥头C-H键硼化反应 第2张

(图片来源:Nat. Chem.

作者首先以4-叔丁基苯基双环戊烷1b作为模板底物进行反应尝试和条件筛选。当使用1b (1 equiv.),B2pin2(1.5 equiv.),[Ir(COD)(OMe)]2 (2.5 mol%),2-mphen (5 mol%),在环辛烷中,100 °C反应可以以56%的分离产率得到桥头C-H键硼化产物1a。在得到了最优反应条件后,作者对一系列不同取代BCPs的底物范围进行了考察(Table 1)。实验结果表明此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性,以42-92%的分离产率实现了产物1a-21a的合成。该体系对硫醚、锡烷、溴、酯基、羟基、砜、磺酰胺、酰胺、环胺等官能团均具有良好的兼容性,包括一系列药物分子骨架(如Valproic acid、Abietic acid)均可兼容反应体系。此外,当反应放大至4.0 mmol规模时,仍可以以94%的产率得到产物16a,证明了此转化的实用性。值得注意的是,可能是由于空间位阻的影响,作者在此转化中并没有观察到连有完全取代α-碳的一级和二级C-H键的竞争反应。

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(图片来源:Nat. Chem.

随后,作者将此转化应用到其它双环或三环张力体系中(Table 2)。全碳双环-[2.1.1]-己烷22b,氧杂双环-[2.1.1]-己烷23b-26b,以及氮杂双环-[2.1.1]-己烷27b-38b均可顺利实现转化,以32-97%的产率的到相应的三级桥头C-H键硼化产物22a-38a

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(图片来源:Nat. Chem.

接下来,为了证明此转化的实用性,作者将得到的桥头硼酸酯产物进行了一系列衍生化(Fig. 2)。首先作者利用MHF2将产物转化为具有更高反应活性的三氟硼酸盐1c(99%),11c(87%)和16c(79%)。此外,作者利用甲基硼酸将产物转化成活性更高的硼酸 1d(90%),11d(87%)和28c(88%)。1c可以通过光氧化还原反应实现与芳基亲电试剂的偶联,以25%的产率得到1f。此外,硼酸酯1a可以通过tBuLi活化以及钯催化的偶联反应以66%的产率得到1g。利用硼酸1d的分子间Barluenga−Valdés偶联可以以68%的产率得到1e。利用硼酸酯11a28a的Zweifel烯基化可以分别实现3-烯基BCP11e(69%)和3-烯基XBCH 30c(14%)的合成。利用硼酸酯13a的杂芳基化可以以29%的产率得到3-杂芳基BCP 13c。硼酸酯1a通过Matteson同系化反应以65%的产率得到同系化产物1h。此外,3-硼基BCPs也可以经历氧化或胺化得到杂原子取代的BCPs 16d(73%),27c(42%)和16e(77%)。

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(图片来源:Nat. Chem.

接下来,作者通过BCPs与一系列典型底物的C-H硼化反应竞争实验得出:BCPs和BCHs的硼化反应速率与环丙烷的硼化反应速率相当,远慢于芳烃的硼化反应,但远快于非活化烷基C-H键的硼化反应(Fig. 3a)。并且实验表明BCPs之间的竞争实验在1JC-H耦合常数和取代基的电负性与硼化率之间并没有明显的相关性(Fig. 3b)。

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(图片来源:Nat. Chem.

为了深入理解反应机理,作者进行了一系列控制实验(Fig. 4)。通过KIE实验,作者得出C-H键的断裂是可逆的(Fig. 4a);且C-H键的断裂可能不是反应的决速步骤(Fig. 4b)。此外,动力学实验表明硼化反应对于底物来说是一级反应,对于催化剂来说也是一级反应,而对于二硼试剂来说是零级反应(Fig. 4c)。

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(图片来源:Nat. Chem.

最后,作者对此硼化反应进行了DFT计算,并结合实验结果提出了此转化可能的反应机理(Fig. 5)。首先,桥头C-H键与(tmphen)Ir(Bpin)3发生可逆的氧化加成得到七配位的Ir(V)物种(tmphen)Ir(R)(H)(Bpin)3;随后此中间体通过异构化得到七配位中间体iso-(tmphen)Ir(R)(H)(Bpin)3,其通过快速的还原消除得到硼化产物和(tmphen)Ir(H)(Bpin)2;最后,催化剂通过(tmphen)Ir(H)(Bpin)2与B2pin2反应再生催化剂。

双环[1.1.1]戊烷和双环[2.1.1]己烷(BCPs/BCHs)的三级桥头C-H键硼化反应 第8张

(图片来源:Nat. Chem.

总结

John F. Hartwig、Antonio Misale、Dmitriy M. Volochnyuk团队发展了铱催化非导向的C-H硼化反应,高效实现了BCPs与BCHs的三级桥头C-H硼化,从而选择性的构建了一系列桥头硼酸酯化物。此反应可以兼容一系列官能团和活性分子骨架,并可以用于含有此类结构复杂分子的后期修饰。机理研究表明,该反应的决速步骤是中间体的异构化过程而非C-H键的断裂。此反应的发展为具有位阻的非活化烷基C-H键的官能团化提供了新的策略。

Isaac F. Yu, Jenna L. Manske, Alejandro Diéguez-Vázquez, Antonio Misale*, Alexander E. Pashenko, Pavel K. Mykhailiuk, Sergey V. Ryabukhin, Dmitriy M. Volochnyuk*, John F. Hartwig*. Catalytic undirected borylation of tertiary C–H bonds in bicyclo[1.1.1]pentanes and bicyclo[2.1.1]hexanes. Nat. Chem.2023, https://doi.org/10.1038/s41557-023-01159-4.

标签: BCP

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