首例高对映选择铜催化惰性外消旋烯丙基醚 AAA 反应

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首例高对映选择铜催化惰性外消旋烯丙基醚 AAA 反应  第1张

研究背景

铜催化的不对称烯丙基烷基化(AAA)反应是构建手性 C–C 键的重要方法,在天然产物以及具有生物活性的化合物的合成中有许多应用。根据反应底物的不同,可以将 AAA 反应分成两类:

  • 第一类 AAA 反应是通过亲核试剂与前手性底物发生SN2反应,以此构建手性 C-C 键;
  • 第二类 AAA 反应是以外消旋化合物作为底物,通过动力学拆分,动态动力学拆分或者对映异构体汇集等方法以获得具有单一构型的烯丙基产物。与前手性底物相比,由于外消旋化合物中存在有两种等量的对映异构体,反应过程更为复杂,更具挑战性。

2009 年,Alexakis 课题组使用外消旋的环烯丙基溴为底物,格式试剂作为亲核试剂,成功实现了第一例铜催化的具有高产率,高对映选择性的 AAA 反应。之后,Fletcher, Tan 等课题组也在该领域做出了重要的贡献,极大的拓展了亲核试剂(有机锆,有机锂等)以及底物(烯丙基氯,三氟乙酸酯,磷酯等)的范围。虽然前人在已经在该领域做出了许多杰出的贡献,但是该领域仍存在一些难题没有被攻克

首先,在之前报道的铜催化外消旋 AAA 反应中,当使用惰性的烯丙基化合物(例如 -OR, -OH 等)作为底物时,反应的产率和对映选择性会出现明显的下降。为了提高反应的产率和对映选择性,科学家们通常使用反应活性较高的烯丙基化合物(例如 -Br, -Cl, -OCOR 等)作为底物。但是这类高活性的底物通常高度敏感,极易变质,难以储存,并且难以应用在多步反应中。

其次,在之前的研究中,此类 AAA 反应适用的亲核试剂具有较大的局限性。例如,2009 年 Alexakis 课题组发现,大位阻烷基的格式试剂在烯丙基溴的 AAA 反应中表现较差,产物的 ee 值出现明显的下降。2012 年,该课题组对反应体系进行了优化,通过将反应底物换为环烯丙基三氟乙酸酯,实现了以大位阻烷基的格式试剂为亲核试剂的 AAA 反应,产物的 ee 值达到 90%,但是该反应体系中的底物不适用于反应性较低的亲核试剂,例如甲基格式试剂。目前,能同时兼容这两类格式试剂的催化体系仍有待探索





 

基于此,哈尔滨工业大学(深圳)陈芬儿院士团以惰性的烯丙基醚为底物,三氟化硼乙醚作为添加剂,格式试剂作为亲核试剂,报道了第一例具有高对映选择性的铜催化惰性外消旋烯丙基醚的不对称烯丙基烷基化反应。此外,该催化体系不仅适用于反应性较低的格式试剂,而且同样适用于大位阻烷基的格式试剂。相关工作以题为“Copper-catalyzed asymmetric allylic alkylation of racemic inert cyclic allylic ethers under batch and flow conditions”(《铜催化惰性外消旋烯丙基醚的不对称烯丙基烷基化反应 》)的论文发表在英国皇家化学会期刊 Chemical Science 上。

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研究内容

作者首先以外消旋的环烯丙基苄醚以及环烯丙基甲醚作为模板底物,甲基锂以及甲基溴化镁作为亲核试剂,对反应的催化剂,添加剂,铜盐,离去基团等方面进行条件优化,发现使用 1.5 当量的三氟化硼乙醚作为添加剂,10 mol% 溴化亚铜二甲硫醚和 11 mol% 氮磷配体 L2 作为催化剂时,可以以 99% 收率,98% 的 ee 值得到了目标产物。

随后,在最佳条件下,作者对反应的底物以及亲核试剂范围进行了探索。该体系对于初级烷基格式试剂,烯基格式试剂以及含芳香环的烷基格式试剂均有较好的表现,产物的 ee 值最高达到 98%。令人惊喜的是,该体系对于大位阻的格式试剂,例如环烷基格式试剂也有较好的表现,反应的 ee 值为 88%-92%。研究发现,对比前人使用烯丙基溴作为底物的 AAA 反应,该反应对于大位阻的格式试剂的兼容性明显改善,反应的 ee 值显著提高,例如3h (65% ee VS 28% ee), 3l (82% ee VS 40% ee), 3m (90% ee VS 74% ee), 3n (88% ee VS 70% ee) 。此外,该体系不仅适用于六元环底物,也适用于在之前报道中表现较差的七元环和五元环底物 4a (91% ee VS 60% ee), 5a (83% ee VS 44% ee)。(图1)

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图 1. 反应的底物范围


此外,作者还探究了该反应的在连续流条件下适用性。经过对反应的流速,催化剂当量,亲核试剂当量等条件的优化筛选后,作者以 91% 的 ee 值,84% 的产率在连续流条件下得到了 1.09 g 目标产物。(图2)
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图 2. 连续流


最后,作者对反应的机理进行了初步的探究。作者发现,三氟化硼乙醚在反应中其决定性的作用,当反应中不加入三氟化硼乙醚时,烷基化反应基本没有发生,原料基本完全回收。(图3-1)此外,作者还发现,格式试剂中的阴离子对反应有较大的影响,当使用环己基氯化镁而不是环己基溴化镁作为亲核试剂时,反应的 ee 值出现明显的下降。(图3-2)这说明了反应体系中的阴离子会对反应结果产生比较大的影响。结合 Fletcher 之前的工作,作者推测该体系中格式试剂的阴离子(溴离子或者氯离子)首先与烯丙基甲醚反应生成了烯丙基卤代物,然后烯丙基卤代物再和亲核试剂反应生产高对映选择性的 AAA 产物。为了验证其猜想,作者将反应中的格式试剂换成 MgBr2,观察反应中可能出现的中间体。与预期相符,在这个反应中,作者通过 GCMS 发现体系中生成了烯丙基溴。(图3-3)随后,作者通过将底物换为反应性较低的环烯丙基苄醚,同样在体系中监测到了烯丙基溴的存在。(图3-4)这两个实验都说明了体系中的阴离子很有可能与底物原位生成了烯丙基溴作为反应的中间体。结合 Alexakis 课题组之前对烯丙基溴的 AAA 反应的机理研究工作,作者推测烯丙基醚的 AAA 反应机理可能如下:首先,烯丙基醚在该催化体系下生成了烯丙基溴中间体,随后,烯丙基溴与亲核试剂反应生成了高对映选择性的目标产物。(图3-5)

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图 3. 机理实验与可能的反应机理

总结展望

陈芬儿院士团队利用三氟化硼乙醚作为添加剂,溴化亚铜二甲硫醚以及氮磷配体作为催化剂,格式试剂作为亲核试剂,成功实现了高对映选择性的惰性烯丙基甲醚的 AAA 反应。该反应不仅适用于活性较低的初级烷基格式试剂,也适用于大位阻烷基的格式试剂。

此外,作者还探索了该反应在连续流条件下的适用性,在连续流条件下,以 91%ee 值,84% 产率实现了反应的克极放大。通过一系列的机理实验,作者推测反应开始时,烯丙基醚与体系中的溴离子生成了烯丙基溴中间体,随后烯丙基溴中间体与亲核试剂反应生成高对映选择性的产物。更多通过该催化体系实现的不同种类的惰性底物 AAA 反应正有待进一步研究。

论文信息

Copper-catalyzed asymmetric allylic alkylation of racemic inert cyclic allylic ethers under batch and flow conditions
Jun Li(黎君), Xiao Song(宋晓), Yan Wang(王燕), Junrong Huang*(黄均荣,哈尔滨工业大学(深圳)), Hengzhi You*(游恒志,哈尔滨工业大学(深圳)) Fen-Er Chen*(陈芬儿,哈尔滨工业大学(深圳),复旦大学)
Chem. Sci., 2023, 14, 4351-4356
https://doi.org/10.1039/D3SC00127J

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