Stork烯胺反应

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   羰基化合物与仲胺脱水缩合生成烯胺,烯胺与活泼卤代烷烃或酰卤发生烷基化或酰基化反应生成取代烯胺,后者再经水解得到α-烃基或α-酰基羰基化合物的反应,称为Stork(斯托克) 烯胺反应 (Stork enamine reaction)。


亚胺是醛、酮的氮类似物,而烯胺是烯醇的氮类似物。与烯和醇醛、酮的互变异构类似,当形成的烯胺的氮上还有氢时,则会重排为更为稳定的亚胺结构 (注:如果烯胺中R1取代基为吸电子基时,则烯胺为稳定的存在结构)。但如果将氮上的氢替换为其它的烷基,此时的烯胺就会成为一个稳定的化合物,犹如将烯醇氧上的氢替换为其它的取代基(如 TMS) 就得到稳定的烯醇醚一样。

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烯胺通常是由具有至少一个α-氢的酮与一分子仲胺脱水缩合制备的,该过程可在酸(如对甲苯磺酸) 催化下由分水器共沸除水完成[1],也可以使用分子筛、强脱水剂如TiCl4(适合有位阻的胺) 或使用仲胺的三甲基硅基衍生物。常用的仲胺有四氢吡咯、吗啉和六氢吡啶,它们与羰基化合物的反应活性通常依次降低。

烯胺氮原子上的孤对电子与 α,β-不饱和碳-碳双键共轭,因此烯胺和烯醇负离子相似,可以产生两个反应位点:一个是 β-碳原子,另一个是具有孤对电子的氮原子。早期报道的烯胺化合物如二甲基四氢吡啶和 testosterone的四氢吡咯衍生物与碘甲烷反应主要生成氮取代的季铵盐类化合物。

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直到1954 年,G. Stork (吉尔伯特·斯托克)等发现碘甲烷、苄氯和苯甲酰氯等可以与环己酮和四氢吡咯反应得到的烯胺在β-碳原子上进行烷基化和酰基化反应,水解后分别得到α-烷基取代的酮和β-二羰基化合物,从而使该类反应具有实用价值。


用酮直接进行烷基化反应,通常具有两个局限性:①需要使用强碱将其转变为烯醇负离子,这样容易导致自身的羟醛缩合反应;②生成的烷基酮容易与没反应的烯醇负离子进行质子交换,从而发生多烷基化反应。但Stork烯胺反应则可以避免这些副反应。此外,使用非对称取代的酮如2-甲基环己酮进行烷基化或Michael反应时,使用碱催化的方法将使烷基被引入到取代基多的位置 (另外还有自身缩合的副产物),而用烯胺的方法则使烷基被引入到取代基少的位置。这是Stork烯胺反应在区域选择性控制方面一个明显的特点。

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非对称取代的酮制备烯胺时,绝大部分产生双键碳上取代基最少的烯胺化合物,这是由于双键π轨道和氮上未共用电子对最大程度的相互作用,使得氮原子及双键碳原子共平面,这时多取代的烯胺异构体中的甲基氢和四氢吡咯环上的亚甲基氢之间存在非键排斥作用,不利于整个体系的稳定,因此它以少量的副产物出现。非对称酮的区域选择性烯胺化是使上述烷基被引入到取代基少的位置上的原因。

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酮式烯胺与活泼的卤代烷如烯丙基卤代烷、苄基卤代烷、炔丙基卤代烷、α-卤代醚、α-卤代酮、酯及腈等都能得到很好收率的α-烷基酮化合物,制备此类反应所需要的酮式烯胺通常为四氢吡咯和环烷基酮。值得指出的是该反应对一般的一级或二级卤化物不太适用。醛式烯胺即使与上述活泼的卤代烷反应也通常得到很低收率的产物。唯一的一个特例是醛式烯胺与烯丙基卤化物的反应,能够得到具有使用价值收率的产物。通常认为该反应首先形成氮烷基化的产物,进而在加热条件下发生Claisen重排。

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酮式烯胺可以和一个α,β-不饱和共轭体系发生Michael加成反应,反应中共轭体系既可发生碳烷基化,也可发生氮烷基化,但后者是一个可逆过程,因此碳加成物是该类反应的主要产物。为了使反应中间体的电荷分散从而降低能态,这类反应通常在质子溶剂中进行。

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值得指出的是,环己酮和四氢吡咯反应得到的烯胺与甲基乙烯基酮的Michael加成反应不能停留在第一步,该中间体将发生分子内环合反应得到octalonem,释放的吡咯将与其反应生成一个更稳定的烯胺化合物,该中间体的水解需要在热的醋酸钠的醋酸水溶液中进行。

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醛式烯胺也可发生Michael加成反应,而碱催化的方法不能得到相同的加成产物,主要得到醛自身的羟醛缩合产物。但酮式烯胺如环己酮和四氢吡咯反应得到的烯胺与 α,β-不饱和醛的反应则得到双环胺基酮 ,该产物与γ-醛基酮和吡咯的Mannich反应产物相同。

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Stork烯胺酰基化反应报道后,又有许多类似的酰基化反应被发现,包括:环己酮和四氢吡咯反应得到的烯胺与氯化氰、二乙烯酮、异氰酸酯、异硫氰酸酯、甲乙酸酐和乙酸酐的反应。

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自从1954年Stork发现烯胺反应以来,烯胺类化合物在有机合成中受到了广泛的研究和关注。近年来,手性四氢吡咯如L-脯胺酸与醛酮形成烯胺的机制在有机小分子不对称催化领域得到了广泛的应用。反应可将羰基化合物、亲电试剂、催化量的手性四氢吡咯试剂在常用溶剂如DMSO、DMF 和 CHCl3中“一锅法”进行。此外,非手性烯胺类化合物在手性催化剂作用下的不对称合成反应也得到了广泛的研究。如Yamamoto等发现了非手性烯胺类化合物在手性Brønsted酸催化下的区域选择性和对映体选择性亚硝基类羟醛(nitroso adol)缩合反应。

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参考文献

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