南科大刘心元团队JACS：多齿手性阴离子配体“一箭双雕”实现（杂）芳胺的立体汇聚式N-烷基化反应

近日，南方科技大学刘心元团队报道了一类铜催化的外消旋卤代烷烃和（杂）芳胺的自由基C(sp³)−N偶联反应，实现了具有α-立体中心的手性N-烷基（杂）芳胺的高效构建。该反应成功的关键在于手性阴离子配体具有“一箭双雕”的作用：不仅增强了铜催化剂的还原能力，引发卤代烷烃生成前手性的烷基自由基物种，而且还克服了铜催化剂失活的难题，实现了（杂）芳胺参与反应的手性控制。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.3c02387）。

具有α-立体中心的手性N-烷基（杂）芳胺是一类重要的结构单元，广泛存在于天然产物、药物、农用化学品和功能材料等领域。此外，在有机合成中，手性N-烷基（杂）芳胺是许多手性配体、手性辅基和手性有机小分子催化剂的组成核心（图1A）。因此，开发高效手性N-烷基（杂）芳胺的合成策略具有十分重要的意义。基于（杂）芳胺是商业上可获得的原料化学品、天然产物和药物分子中最常见的一类化合物，利用其与外消旋卤代烷烃的取代烷基化反应来构建手性N-烷基（杂）芳胺是一种非常吸引人的策略。此外，铜是一类廉价、低毒的3d过渡金属催化剂，这种催化剂可以通过单电子还原过程将外消旋卤代烷烃转化为前手性自由基，从而为不对称转化提供一种合适的反应机制。但迄今为止的研究进展非常有限，目前仅限于铜催化可见光介导的芳胺和外消旋卤代烷烃的自由基C(sp³)−N偶联（图1B）。

南方科技大学刘心元团队一直致力于发展铜催化的不对称自由基反应，他们在先前的工作中发现手性阴离子配体可以增强一价铜的还原能力，从而将外消旋的卤代烷烃还原为前手性的烷基自由基，然后通过多种手性诱导模式实现自由基物种的对映选择性控制，为自由基不对称催化反应提供了一种新策略（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 17319 (Perspective); Nat. Chem. 2019, 11, 1158; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 15413; Nat. Chem. 2022, 14, 949; Nature2023, 618, 294等）。鉴于手性N-烷基（杂）芳胺的重要性，刘心元团队设想铜/手性阴离子催化剂作为新型单电子转移催化剂是否可以实现（杂）芳胺的立体汇聚式C(sp³)−N偶联反应（图1C）。然而，（杂）芳胺较强的配位能力使得其在过渡金属催化的转化中，极易与手性配体竞争配位，导致过渡金属催化剂的失活，从而对手性的控制提出了更高的要求。近日，刘心元团队发展了一系列具有较强螯合能力的多齿手性阴离子配体与铜组成单电子催化剂，不仅将卤代烷烃还原为前手性的烷基自由基物种，而且还克服了铜催化剂失活的难题，成功实现了芳胺和杂芳胺的立体汇聚式N-烷基化反应，高效构建了一系列种类丰富、官能团多样的手性N-烷基（杂）芳胺（图1D）。

图1.研究背景和本文工作（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于吗啉酰胺结构在多样性转化方面的重要性，作者首先研究了缺电子芳胺A1和外消旋三级氯代吗啉酰胺E1的N-烷基化反应（图2A），并获得了最佳反应条件：1.2当量的E1和1.0当量的A1以10 % CuI作为催化剂，15 % L*9作为配体，3.0当量的Cs₂CO₃作为碱，在苯溶剂中室温反应3天，能以几乎定量的收率和95%的对映选择性获得目标产物1。值得注意的是，许多商业化的有机碱也能实现该偶联反应（图2B），并以较高的收率和对映选择性获得目标产物1。这类有机碱参与的均相C(sp³)−N偶联反应将有可能应用于高通量筛选、连续流动化学和微流体筛选平台。

图2. 模型反应中不同配体的影响和有机碱的考察（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在确定了最优反应条件之后，作者对三级卤代酰胺的底物范围进行了考察（图3）。首先，对于α-烷基取代基（底物中的R1基团），无论是未官能团化的脂肪族侧链，还是带有苯基、环丙基、三氟甲基、氟、氯、醚、腈、炔和烯基的官能团化基团，均能以较高的收率和优异的对映选择性获得目标产物（1-14）。值得注意的是，手性中心周围带有大位阻烷基基团的底物同样适用于该反应，能以良好的收率和对映选择性获得目标产物（15-17）。其次，对于α-芳基取代基（底物中的R2基团），在不同位置带有吸电子或给电子取代基的苯环以及萘环，也均能以较好的收率和优异的对映选择性获得目标产物（18-26）。接着，作者也考察了α,α-二烷基取代的溴代酰胺，能以98%的收率和77%的对映选择性获得目标产物（27）。最后，作者还发现含有哌啶、硫代吗啉、吡咯烷、二甲胺和吲哚啉的三级卤代酰胺同样能以优异的产率和对映选择性获得相应产物（28-32）。然而，二级卤代酰胺只能以中等的对映选择性获得相应产物（33）。

图3. 三级卤代酰胺的底物范围（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对芳胺的底物范围进行了考察（图4）。首先，苯环的不同位置带有氟、硝基、氰基、三氟甲基、酯基和甲砜基等强吸电子取代基时，均能以较高的收率和优异的对映选择性获得目标产物（34-45）。值得注意的是，虽然该反应可以兼容邻位取代的芳胺（38, 40），但对于位阻更大的具有2,6-位取代的芳胺却不兼容（46）。其次，对于带有轻微吸电子和给电子取代基的芳胺，反应的立体选择性较差（47-51）。为了进一步拓展芳胺的适用范围，作者重新筛选了不同类型的配体并重新优化了反应条件。作者发现将配体更换为金鸡纳碱衍生的N,N,P-配体L*10并以8.0当量的Cs₂CO₃为碱，以乙酸乙酯为溶剂，可以以99%的收率和81%的对映选择性获得目标产物47。基于此条件，苯胺以及一系列在苯环上不同位置带有轻微吸电子和给电子取代基的芳胺，均能以较高的收率和良好的对映选择性获得目标产物（47-60）。虽然，上述实验结果证明了多样性芳胺的兼容性。但是，由于C(sp³) −N形成过程中的位阻效应，二级芳胺并不适用于以上条件。

图4. 芳胺的底物范围（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

鉴于手性N-烷基杂芳胺在制药和催化领域的重要性，作者设想上述催化体系是否可以应用于杂芳胺的N-烷基化反应中。然而，与芳胺相比，杂芳胺具有更强的配位能力，使得其在过渡金属催化的转化中，极易与手性配体竞争配位，导致过渡金属催化剂的失活，从而导致杂芳胺参与反应的手性控制更具挑战性。令作者高兴的是，在L*9配体的条件下，一系列与医药相关的杂环，如吡啶（61-63）、吡嗪（64-66）、嘧啶（67-71）、喹喔啉（72和73）、（异）喹啉（74和75）、噻唑（76）和噻吩（77），均能以良好的收率和对映选择性获得目标产物（图4）。值得注意的是，手性N-叔烷基嘧啶71，是治疗自身免疫性疾病药物德赛替尼的核心骨架（图1），可以快速的通过相应4-氨基嘧啶和三级氯代酰胺E1偶联获得。这些结果显示了该方法在进一步药物优化中的潜力。上述杂芳胺N-烷基化反应成功的关键在于L*9配体与铜形成稳定且刚性的铜络合物（图8A）。这种稳定的配位将避免杂芳胺上其他配位杂原子与金属铜形成额外的配位，从而克服催化剂的失活现象。

图5. 杂芳胺的底物范围（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步拓展该反应的应用，作者研究了二级炔丙基卤代烷烃和（杂）芳胺的反应（图6）。遗憾的是，在L*9配体的条件下，相应的α-炔丙基芳胺78的对映选择性较差（35% ee）。接着，作者筛选了其他类型的阴离子配体并重新优化了反应条件。作者发现，当以金鸡纳碱衍生的L*14为配体时，反应能以62%的收率和90%的对映选择性获得目标产物78。，此外，当以L*14的假对映异构体L*14’为配体时，反应能以55%的收率和90%的对映选择性获得(S)-78。在获得了最佳反应条件后，作者对芳胺、杂芳胺以及二级炔丙基卤代烷烃进行了考察，均能以较好的收率和良好的对映选择性获得目标产物（78-90）。

图6. 二级炔丙基卤代烷烃和（杂）芳胺的条件优化以及底物范围（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者对反应的实用性进行了研究（图7）。首先，利用E1和A1为底物在标准条件下，以99%的收率和95%的对映选择性成功实现了产物1的克级规模合成（图7A）。接着，基于具有α-手性中心的α-氨基化合物不仅是重要的手性化合物，而且还是合成其他手性化合物的关键中间体。作者以α-氨基酰胺1和31为底物，经过简单转化，能够以良好的收率和立体选择性合成多种手性结构单元，包括氨基醛、氨基醇、二胺等（图7B）。然后，作者以化合物43为底物，利用连续的还原和氧化过程，实现了手性α-手性-N-烷基芳胺向α-手性伯胺的转化（图7B）。最后，作者以化合物78为底物，经过一步脱保护，能够以87%的收率和90%的对映选择性获得具有末端炔基的炔丙胺96，并由此确定了炔丙胺类产物78-90的绝对构型（图7B）。

图7. 反应的合成与应用（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了深入了解反应机理，作者进行了一系列的控制实验：（1）通过CatA的单晶结构揭示了N,N,N-手性阴离子配体与金属铜的三齿配位模式（图8A）；（2）观察到CatA与CuI/L*9原位生成的催化剂具有相似的催化活性（图8B）；（3）观察到产物的对映选择性与相应配体之间的线性关系（图8C）；基于以上实验，作者推测N,N,N-配体三齿配位的单核铜物种是反应的活性催化剂；（4）在反应过程中，观察到产物1的对映选择性始终保持不变，同时没有观察到回收原料E1的对映体富集现象，作者推测反应不是一个动力学拆分的过程，同时整个反应经过一个统一的历程（图8D）；（5）在反应过程中，观察到明显的诱导期，而CuI/L*9/碱/胺A1在50 ℃条件下预搅则可以抑制诱导期并加速反应，作者推测手性配体螯合的L*Cu(I)-amido络合物不仅是反应的活性催化物种，同时其形成还可能是反应的一个决速步骤（图8D，8E）；（6）观察到CatA没有诱导期以及反应速度慢的动力学特征，作者推测Cu(II)络合物CatA与胺A1可以快速生成非催化活性物种L*Cu(II)-氨基络合物，同时其只有部分被还原为催化活性物种L*Cu(I)-氨基络合物，从而降低了反应速度（图8E）；（7）通过自由基钟实验证明了反应过程中可能形成烷基自由基物种（图8F）；（8）通过反应体系的电子顺磁共振（EPR）光谱检测证明了反应可能涉及自由基过程（图8G）；这些实验结果共同支持了L*Cu(I)-amido络合物的强还原性可以将卤代烷烃还原为烷基自由基物种，从而启动反应。

在此基础上，作者提出了合理的反应机理（图8H）：首先，在碱的存在下，芳胺去质子化与CuI/L*9生成L*Cu(I)-氨基络合物I。虽然反应存在诱导期，但可以通过CuI/L*9/碱/胺A1的预搅抑制诱导期。随后，L*Cu(I)-氨基络合物I通过单电子还原过程将外消旋卤代烷烃还原生成前手性的烷基自由基物种II。最后，通过Cu(III)中间体或自由基加成到铜氮键实现对映选择性的C(sp³)−N键偶联，生成对映体富集的产物，并生成L*Cu(I)络合物，后者会与芳胺配体交换再生L*Cu(I)-氨基络合物I从而完成催化循环。

图8. 机理研究（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结