噻吩的去芳构化扩环反应

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近日,德国明斯特大学(Westfälische Wilhelms-Universität MünsterFrank Glorius课题组与美国加州大学洛杉矶分校(University of California, Los Angeles) K. N. Houk课题组合作报道了在温和的光诱导反应条件下,通过双环[1.1.0]丁烷(BCB)的插入来实现噻吩的去芳构化扩环反应。此转化具有良好的官能团兼容性、化学选择性和区域选择性,高效实现了一系列八元双环扩环产物的合成。此外,产物的衍生化和规模化合成证明了此转化的实用性。实验和DFT计算表明此反应涉及光氧化还原诱导的自由基反应路径。相关成果发表在Science上,文章链接DOI:10.1126/science.adh9737




噻吩的去芳构化扩环反应  第1张

(图片来源:Science

正文

近些年,利用扩环反应实现大环骨架的构建引起了合成化学家们的兴趣。最近,此领域的研究重点为探索如何在环中插入一个或两个原子。而通过小环插入来实现杂环的扩环至今还未有报道,尽管利用其可以有效实现双环产物的构建。最近,德国明斯特大学Frank Glorius课题组与美国加州大学洛杉矶分校K. N. Houk课题组联合报道了在温和的光诱导反应条件下,通过双环[1.1.0]丁烷的插入实现了噻吩的去芳构化扩环反应,高效实现了一系列八元双环扩环产物的合成(Fig. 1)。

噻吩的去芳构化扩环反应  第2张

(图片来源:Science

首先,作者选用3-苯基噻吩1a和BCB 2a作为模板底物进行反应探索。通过一系列条件筛选,作者发现当使用1a (3.0 equiv), 2a (1.0 equiv), [Acr-Mes2]+[BF4] (8 mol%), 在蓝色发光二极管(LEDs; 450 nm)的照射下,乙腈(2 ml)中室温反应12小时可以以80%的产率,94:6 r.r.得到扩环产物3a

随后,作者对此扩环反应的底物范围进行了探索(Fig. 2)。一系列环酰胺取代的BCBs具有良好的兼容性,以66-84%的产率,93:7-94:6 r.r.得到相应的产物3a-3e。值得注意的是,当反应放大至2.4 mmol时,仍可以以84%的产率,94:6 r.r.得到3a,证明了此转化的实用性。此外,其它的酰胺基团以及酯基、酮羰基、醚等也均可兼容,以40-81%的产率,92:8-94:6 r.r.得到相应的产物3f-3n。受到上述实验结果的鼓舞,作者又对噻吩衍生物的兼容性进行了考察。实验结果表明,单取代、3,4-二取代、2,4-二取代的噻吩均可顺利参与转化,以40-80%的产率,88:12-94:6 r.r.得到相应的产物3o-3z, 3aa-3ag。一系列不同的官能团,如氘原子、酮、三氟甲基、卤素、醛基、三甲基硅基、羟基、烷基等均可兼容。遗憾的是,可能是由于立体位阻的影响,2,5-二取代的噻吩不能实现转化。

噻吩的去芳构化扩环反应  第3张

(图片来源:Science

接下来,作者又对苯并噻吩衍生物的兼容性进行了考察(Fig. 3)。实验结果表明不同取代(羟基、硅基、苯基、卤素、炔基、环烷基、杂环等)的苯并噻吩可顺利参与反应,以良好的产率(59-98%)和区域选择性得到扩环产物3ah-3aw。此外,当反应放大至1.2 mmol时,可以以93%的产率得到3ai(> 95:5 r.r.)。值得注意的是,具有苯并噻吩结构的复杂分子参与反应时,仍可以以单一的区域选择性得到产物3ax(83%)和3ay(90%)

噻吩的去芳构化扩环反应  第4张

(图片来源:Science

为了深入理解反应机理,作者进行了机理探索实验(Fig. 4)。Stern-Volmer发光淬灭实验表明激发态光催化剂(PC*)更容易被噻吩1a淬灭(与BCB 2a相比),这与作者最初提出的机理假设一致(Fig. 4A)。此外,CV(cyclic voltammetry)实验再次证明了PC*会氧化1a而不是2a(Fig. 4B)。在自由基捕获剂TEMPO的存在下,反应被完全抑制,由此表明此转化涉及自由基反应路径(Fig. 4C)。此外,作者通过测量得出此反应的量子产率为0.87(Fig. 4D)。分子间竞争实验表明,富电子杂环的具有更好的反应活性。接下来,作者通过DFT计算得出了C2上的最高自旋密度以及苄基碳上的最高Hirshfeld电荷,这合理的解释了在C2上观察到了BCB插入过程的原因(Fig. 4E)。此外,计算结果表明苯并噻吩参与的反应与3-苯基噻吩参与的反应的机理是并不相同的(Fig. 4F)。         

噻吩的去芳构化扩环反应  第5张

(图片来源:Science

最后,为了进一步证明此转化的实用性,作者对产物进行了一系列合成转化(Fig. 5)。产物3a可以通过酰胺的还原、硫醚的化学选择性氧化以及双键的选择性氢化过程分别得到了3ba (82%), 3bb (85%), 3bc (81%), 3bd (64%), 3be (76%), 3bf (87%)。此外,作者利用产物3ai作为起始原料,通过与烯丙基溴发生取代、PCC氧化羟基、与丙磺舒发生缩合等过程实现3bg (92%), 3bh (92%), 3bi (90%)的合成。

噻吩的去芳构化扩环反应  第6张

(图片来源:Science

总结

Frank Glorius课题组与K. N. Houk课题组联合发展了在光诱导下,通过BCB插入实现了噻吩的去芳构化扩环反应。此反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性,以良好的化学选择性和区域选择性实现了一系列八元双环扩环产物的合成。实验和DFT计算表明此反应涉及光氧化还原诱导的自由基反应路径。此反应将推动扩环反应的发展,并为杂环化合物的扩环提供新的途径。

参考文献:

Huamin Wang, Huiling Shao, Ankita Das, Subhabrata Dutta, Hok Tsun Chan, Constantin Daniliuc, K. N. Houk*, Frank Glorius*. Dearomative ring expansion of thiophenes by bicyclobutane insertion. Science, 2023, 381, 75-81. DOI: 10.1126/science.adh9737.


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